综述：阿尔茨海默病药物发现宣言：疾病修饰疗法时代

这篇综述为AD（Alzheimer's disease）药物研发提供了战略性路线图，系统阐述了Aβ（amyloid-β）、tau、α-突触核蛋白（α-synuclein）和载脂蛋白E（ApoE）四大核心靶点的干预策略，强调在现有技术框架下优化已验证靶点（如BBB穿透技术/寡核苷酸疗法）比寻找新靶点更具临床转化价值。文章特别指出抗Aβ单抗（如lecanemab/donanemab）的临床突破为AD治疗提供了分子路线模板，而TfR（transferrin receptor）介导的抗体递送技术可显著降低ARIA（amyloid-related imaging abnormalities）风险。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为复杂的综合征，其病理特征包括Aβ淀粉样斑块和tau蛋白神经原纤维缠结。随着2021年以来三种疾病修饰疗法（DMT）的获批，针对Aβ靶点的临床数据验证了"淀粉样蛋白级联假说"的指导价值，为靶向其他聚集性蛋白提供了开发模板。当前研究重点应聚焦四大方向：完善Aβ靶向策略、加速tau研究多样化、拓展ApoE和α-突触核蛋白的发现。

基于Aβ靶向的成功经验拓展

临床研究表明，选择性识别Aβ聚集体（如aducanumab、lecanemab、donanemab）的单抗能减少脑实质淀粉样负荷并延缓功能恶化。虽然疗效有限，但这些突破为开发更高效的Aβ靶向疗法奠定基础。值得注意的是，采用TfR介导BBB穿透技术的双特异性抗体trontinemab，仅需标准剂量1/10即可快速清除淀粉样斑块，且ARIA发生率极低（1.8mg/kg组仅6.25%）。这种技术通过促进抗体在脑实质广泛分布，同时避免动脉周围间隙沉积，可能改变未来AD治疗范式。

基因/细胞疗法递送抗Aβ抗体展现出独特优势，如单次肌肉注射可实现长期抗体表达。相较之下，BACE抑制剂（BACEi）虽能降低Aβ水平>65%，但对已形成的聚集体影响有限，且高剂量会导致认知功能暂时恶化。γ-分泌酶调节剂（GSM）通过稳定酶-APP复合物，减少长链Aβ（如Aβ₄₂）生成，增加短链形式（Aβ_37/38），目前RG6289已进入II期临床试验。靶向APP的siRNA（如ALN-APP）单次鞘内给药可实现6个月持续抑制，为原发性预防提供新思路。

tau靶向治疗的挑战与机遇

tau病理的空间分布与脑萎缩和认知缺陷密切相关。与淀粉样蛋白不同，tau沉积与临床症状出现时间更接近。抗tau抗体（如gosuranemab、tilavonemab）虽多数未能改善临床终点，但靶向MTBR（微管结合区）的抗体（如E2814）已显示与tau聚集体生物标志物MTBR-tau₂₄₃的结合能力。

降低tau表达成为最具前景的策略。MAPT ASO（BIIB080）的I期研究首次证实，tau表达抑制可减少PET检测的tau聚集，且耐受性良好。与Aβ靶向类似，开发外周给药技术成为关键突破点：TfR-寡核苷酸偶联物、脂质纳米粒（LNP）或外泌体递送系统可能解决鞘内给药的局限性。分子胶（molecular glue）通过将tau定向至E3连接酶降解，以及PROTAC/AUTOTAC技术降解tau聚集体，均为口服小分子开发提供可能。

α-突触核蛋白的交叉病理作用

尽管α-突触核蛋白（α-synuclein）主要与帕金森病相关，但33-42%晚发性AD患者存在显著路易体病理。SAA（α-突触核蛋白扩增检测）显示，17-28%AD患者脑脊液存在α-突触核蛋白聚集体，这些患者通常伴随视空间缺陷、幻觉和更快认知衰退。

C端靶向抗体（如prasinezumab）在PD患者中显现疗效，而siRNA（如ION464/BIIB101）通过抑制SNCA mRNA表达，在小鼠模型中既能阻止新聚集体形成又可部分清除现有病变。由于α-突触核蛋白单体本质无序，分子胶比PROTAC更可能实现特异性降解。

ApoE的多元干预策略

APOE4基因型使AD风险增加3-15倍，Christchurch变异（R136S）则展现出显著保护作用。ApoE4通过增强与HSPG（硫酸乙酰肝素蛋白聚糖）结合，促进tau内化；同时ApoE4表达导致小胶质细胞脂滴积累（ACSL1⁺表型），损害吞噬功能并促发炎症。

干预策略包括：基因编辑（APOE4→APOE2）、ApoE2补充（LX1001基因疗法）、APOE mRNA靶向（ASO/siRNA）以及增强脂化（LXRs激动剂）。值得注意的是，抗体HAE-4选择性结合非脂化ApoE4聚集体，在5xFAD小鼠中能减少淀粉样病变并改善脑血管功能。

联合治疗的必要性

AD作为多因素疾病，不同脑区可能处于不同病理阶段。抗Aβ免疫疗法与GSM联用可能加速斑块清除，而"淀粉样蛋白清除后维持治疗"方案可降低医疗负担。目前抗Aβ（lecanemab）与抗tau（E2814）序贯治疗试验正在进行，未来针对共病理（如α-突触核蛋白、血管功能障碍）的叠加疗法将成为趋势。

技术革新仍是短期重点：BBB穿梭技术优化抗体/寡核苷酸递送，分子胶实现特异性降解，基因编辑提供"一劳永逸"治疗方案。从靶点验证到技术突破，这篇综述为AD药物开发绘制了清晰的路线图，最终目标是实现早期干预、个性化组合治疗。