腹腔内加压气溶胶化疗（PIPAC）喷嘴性能比较：诺莫斯项目在兔腹膜表面恶性肿瘤模型中的疗效评估

《Annals of Surgical Oncology》：Comparison of Three Nebulizer Nozzles Used During Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy Procedures in a Rabbit Model with Peritoneal Surface Malignancies: NOMOS Project

本刊推荐：为优化腹腔内加压气溶胶化疗（PIPAC）的药物递送效率，研究团队通过兔VX2肿瘤模型系统性比较CapnoPen?、HurriChemTM和MCR-4 TOPOL?三种雾化喷嘴的疗效。结果显示CapnoPen?组在腹膜癌指数（PCI）、肿瘤重量和腹膜回归分级评分（PRGS）方面均显著优于其他两组（p<0.05），表明喷嘴设计可能影响PIPAC疗效，为临床设备选择提供了实验依据。

　　

在肿瘤治疗领域，腹膜转移（Peritoneal Metastases, PM）一直是个棘手的难题。与其他转移部位不同，腹膜表面恶性肿瘤（Peritoneal Surface Malignancies, PSM）具有独特的病理生理学特征，传统静脉化疗药物难以有效渗透到腹膜组织，导致治疗效果有限。为了突破这一瓶颈，腹腔内加压气溶胶化疗（Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy, PIPAC）技术应运而生。这项创新技术通过将化疗药物以气溶胶形式直接输送到腹腔，提高了局部药物浓度，同时降低了全身毒性，在过去十年中已显示出令人鼓舞的临床效果。

然而，作为PIPAC核心部件的雾化喷嘴，其性能差异可能直接影响治疗效果。近年来，市场上出现了多种PIPAC喷嘴，但缺乏在疾病模型中的比较研究。特别是2022年一些安全事件报告后，医学界开始关注不同喷嘴的性能差异。目前的研究多集中在喷嘴的物理参数如液滴大小和喷雾角度上，而缺乏在真实疾病模型中基于客观疗效指标的系统评价。

正是在这样的背景下，由Abdelkader Taibi博士领导的研究团队开展了名为"NOMOS项目"的实验研究，旨在比较三种常用PIPAC雾化喷嘴在兔腹膜表面恶性肿瘤模型中的治疗效果。这项开创性研究发表在《Annals of Surgical Oncology》上，为PIPAC技术的优化提供了重要实验证据。

研究人员采用了几项关键技术方法：建立了免疫活性新西兰兔的VX2肿瘤腹膜转移模型；通过腹腔镜技术实施奥沙利铂（92 mg/m²）为基础的PIPAC治疗，分别在肿瘤植入后第8、15和21天进行三次治疗；使用多种评价指标包括腹膜癌指数（Peritoneal Cancer Index, PCI）、肿瘤重量、组织病理学（腹膜回归分级评分，Peritoneal Regression Grading Score, PRGS）、CT影像学分析以及细胞增殖（Ki-67）和凋亡（TUNEL）标志物检测；同时与历史对照组（生理盐水处理）数据进行对比分析。

动物健康状况评分

在整个实验过程中，所有组别的实验动物健康状况评分保持稳定，直到第二次PIPAC治疗结束。三组之间的评分略有增加（1-3分/18分总分），但无统计学显著差异，表明不同喷嘴治疗对动物整体健康状况影响相似。

影像学反应

CT扫描结果显示，第三次PIPAC后，CapnoPen^?组可视腹膜转移瘤总尺寸较小（180.96 mm±186.4），而HurriChem^TM组（309.1 mm±142.4）和MCR-4 TOPOL^?组（272.73 mm±102.5）数值较高，但差异未达统计学显著性。在肌肉消耗方面，HurriChem^TM组肌肉萎缩更明显（2.5 mm±1.32），而CapnoPen^?组（3 mm±1）表现出减少肌肉损失的倾向，但同样无统计学显著性。

腹膜癌指数和肿瘤重量

第二次奥沙利铂PIPAC后，CapnoPen^?组已显示出PCI降低的趋势，这一差异在第三次PIPAC后变得统计学显著。特别值得注意的是，CapnoPen^?组与MCR-4 TOPOL^?组在第三次PIPAC后的平均PCI分别为6.33和13.3（p=0.041）。

各组PCI演变模式各异：CapnoPen^?组PCI在整个治疗期间保持相对稳定（PIPAC#1：6±0；PIPAC#2：8±1.73；PIPAC#3：6.33±0.58）；HurriChem^TM组在第三次PIPAC后PCI有恶化趋势（PIPAC#1：6±0；PIPAC#2：10±2.65；PIPAC#3：10±1.73）；而MCR-4 TOPOL^?组则在第二次PIPAC时出现初始升高，随后进一步上升。

双重方差分析显示，PIPAC治疗次数对肿瘤进展有显著影响[F(1.19, 7.15)=15.5；p=0.004]，喷嘴类型也有统计学显著效应[F(2,6)=5.95；p=0.038]。这些发现在处死时测量的残留肿瘤重量数据中得到证实，CapnoPen^?组肿瘤重量最低（15.8 g±14.1），而MCR-4 TOPOL^?组（55.1 g±25）和HurriChem^TM组（52.5 g±31.5）明显较高。

组织学反应、细胞增殖和细胞死亡分析

CapnoPen^?组的平均PRGS值（2.14±0.27）显著低于MCR-4 TOPOL^?组（3.49±0.28，p=0.0333）和HurriChem^TM组（2.75±0.78）。重要的是，CapnoPen^?组中66%的兔子（2/3）观察到完全或主要组织学反应，而HurriChem^TM组为33%（1/3），MCR-4 TOPOL^?组则为0%。

细胞增殖分析显示，所有组别中Ki-67阳性细胞百分比均低于1%，表明奥沙利铂PIPAC具有显著的抗增殖效果。TUNEL检测的细胞死亡在各组间无显著差异。

补充研究：喷嘴组与未治疗对照组的PCI比较

与历史对照组（无化疗）数据比较发现，所有三种喷嘴设备从第二次PIPAC开始均显示出显著的肿瘤 regression 效果。在PIPAC#3时，治疗组与对照组间的差异更加明显，对照组PCI高达21.6±2.61，显著高于各喷嘴治疗组。

研究讨论部分指出，CapnoPen^?在影像学、宏观和组织学评估中 consistently 表现出优势。该研究首次在疾病动物模型中比较了不同PIPAC喷嘴的疗效，填补了该领域的重要空白。值得注意的是，兔模型中应用的腹内压力（8 mmHg）低于临床常用压力，这一选择是基于动物福利考虑，可能部分解释了Topol和HurriChem喷嘴的表现，但未影响CapnoPen^?的效果。

技术参数差异可能是观察到的治疗效果差异的重要原因。MCR-4 Topol具有较大的 orifice，产生较大液滴和极宽的喷雾锥角，但需要较高流速确保稳定雾化。而CapnoPen^?和HurriChem^TM喷嘴具有较小 orifice，产生更细液滴，在较低或中等流速下保持宽而稳定的喷雾锥角。这些技术差异可能影响气溶胶在腹腔内的分布。

研究的主要局限性是每组样本量较小，这是体内研究中常见的挑战。然而，结果明确显示所有三种喷嘴都是提供PIPAC化疗的有效工具，其中CapnoPen^?显示出明显优势。

该实验研究表明，喷嘴设计可能影响PSM兔模型中的肿瘤学反应，这一发现有望加速向临床的转化。结果强调了研究喷嘴设计作为PIPAC疗效影响因素的重要性，并凸显了进行专门比较临床研究以优化治疗递送和患者结局的必要性。这项研究为PIPAC技术的进一步优化提供了重要实验依据，对未来临床实践具有指导意义。