英国长期暴露于低浓度苯环境中与精神障碍之间的关联：一项嵌套病例对照研究

《Journal of Affective Disorders》：Association between long-term exposure to low ambient benzene concentrations and mental disorders in the UK: A nested case-control study

长期低浓度环境苯暴露与精神障碍风险增加的关联性研究。基于英国生物银行411,132名参与者的巢式病例对照分析，发现苯浓度每增加一四分位距，所有原因精神障碍风险提高19%（OR:1.19, 95%CI:1.16-1.23），其中抑郁发作（OR:1.12）、焦虑障碍（OR:1.31）、PTSD（OR:1.13）等10类精神疾病均呈现显著剂量反应关系，且无浓度阈值效应。亚组分析显示高血压或糖尿病人群风险更高。

　　长期暴露于低浓度环境苯可能与精神障碍风险增加相关，这一研究发现为制定空气污染物管理政策提供了科学依据。本研究通过利用英国生物银行（UK Biobank）的大规模人群数据，评估了长期环境苯暴露与普通人群中所有原因及特定精神障碍风险之间的关联。此外，还应用了受限三次样条模型来分析剂量反应关系，并进行了亚组分析以识别易感人群。

精神障碍的全球负担正在上升，据估计影响了全球约9.7亿人（Collaborators, 2022）。这些疾病已成为导致伤残调整生命年（DALYs）的主要因素之一（Collaborators, 2022）。因此，识别可改变的风险因素对于预防和减轻精神障碍至关重要。空气污染是全球疾病负担的重要组成部分（Collaborators, 2020），其中苯作为一种常见的挥发性有机化合物，在工业领域中具有基础性作用，同时也是主要的空气污染物之一（Bahadar et al., 2014; D'Andrea and Reddy, 2018; Harley et al., 2006; Wang et al., 2024a; Yardley-Jones et al., 1991）。环境苯的主要来源包括机动车尾气排放、燃料蒸发、工业活动、家庭燃烧、建筑材料、清洁溶剂，甚至受污染的水和食物。值得注意的是，仅机动车排放就占户外苯暴露总量的高达85%（D'Andrea and Reddy, 2018; Li et al., 2024; Wang et al., 2024a）。尽管某些地区由于政策干预已减少了环境苯的浓度（Sekar et al., 2019），但缺乏普遍接受的安全阈值，使得即使在低残留浓度下仍存在潜在健康风险（Holland et al., 2022; Li et al., 2024）。

环境苯暴露带来的健康影响来源于职业和非职业环境（Linet et al., 2020; Wang et al., 2024a）。大量的流行病学证据表明，长期高浓度暴露于苯与严重后果如癌症、心血管疾病、神经功能障碍和呼吸系统疾病有关（Bahadar et al., 2014; Baslo and Aksoy, 1982; Costantini et al., 2008; Khalade et al., 2010; Kotseva and Popov, 1998; Mandiracioglu et al., 2011）。然而，在许多地区缺乏足够的环境监测，限制了对慢性低浓度暴露健康影响的理解，特别是关于精神健康——这是一个尚未充分研究的领域（Li et al., 2024; Wang et al., 2024a）。新兴研究表明，持续暴露于低浓度环境苯与城市成年人的全因死亡率增加（Wang et al., 2024a）、中风（Ji et al., 2025）以及一系列脑部疾病（包括痴呆、癫痫、偏头痛、帕金森病、抑郁和焦虑）有关（Li et al., 2024）。然而，其在普通人群中精神障碍发病机制中的潜在作用仍不清楚。鉴于其他空气污染物（如PM2.5和NO2）与精神健康结果之间的已知联系（Pan et al., 2024），环境苯可能也具有类似的影响。因此，明确这一关联对于指导公共卫生策略和监管政策显得尤为紧迫。

为了解决这一研究空白，我们利用了英国生物银行的大规模人群数据，评估了长期环境苯暴露与普通人群中所有原因及特定精神障碍风险之间的关系。此外，我们还采用了受限三次样条模型来探讨剂量反应关系，并进行了亚组分析以识别易感人群。本研究采用的是嵌套病例对照设计，这是一种在大规模前瞻性队列研究中的常用方法。英国生物银行是一个涵盖了约50.2万名年龄在37至73岁之间的个体的队列研究，这些个体在2006至2010年间于英格兰、威尔士和苏格兰的22个评估中心入组（Sudlow et al., 2015）。在嵌套病例对照分析中，每位参与者的随访时间从入组日期延伸至索引日期——对于病例而言，索引日期是指首次记录精神障碍诊断的日期；对于对照组而言，则是匹配的日期。

表1总结了57,240例精神障碍新发病例和228,951例匹配对照组的基线特征。入组时的平均年龄为56.78岁（标准差为8.22）；47.9%的参与者为男性（n=136,956），而94.5%的参与者为白人（n=270,369）。与对照组相比，精神障碍患者更可能具有较高的体重指数（BMI），当前吸烟者，以及较少参与中等至剧烈体力活动。此外，他们还更可能患有高血压或糖尿病。这种关联在多组分析中得到进一步验证，表明即使在较低浓度下，长期暴露于环境苯仍可能对精神健康产生不利影响。

在充分调整的模型中，每增加一个四分位数的苯暴露水平，与所有原因精神障碍（OR: 1.19，95% CI: 1.16–1.23）、情绪障碍（OR: 1.12，95% CI: 1.06–1.19）、焦虑障碍（OR: 1.31，95% CI: 1.25–1.38）、物质使用障碍（OR: 1.23，95% CI: 1.16–1.31）以及睡眠障碍（OR: 1.13，95% CI: 1.05–1.23）的相对风险均显著升高。在六个亚型中也观察到了显著关联：抑郁发作、惊恐障碍、恐惧性焦虑障碍、创伤后应激障碍、酒精使用障碍和烟草使用障碍。暴露-反应曲线主要呈非线性，且没有明显的平台期，这表明即使在低浓度水平下，暴露仍可能带来健康风险。这些效应在亚组中保持一致，特别是在没有高血压或糖尿病的个体中，风险更为显著。

尽管研究结果提供了重要的证据，但仍需注意，我们无法确定因果关系。因此，本研究的结论应被视为相关性而非直接因果关系。然而，这些发现强调了长期暴露于低浓度环境苯可能对精神健康产生负面影响。在当前全球精神健康问题日益严重的背景下，环境苯作为一项尚未被充分重视的污染物，其潜在影响值得进一步研究。研究结果还表明，环境苯暴露的剂量反应关系并不呈线性，而是具有复杂的模式，这可能意味着在较低浓度下，暴露仍然存在健康风险。这种非线性关系可能提示需要更严格的监管措施，以减少环境中苯的浓度，从而降低其对公众健康的潜在威胁。

此外，研究还发现，精神障碍患者在基线特征上与对照组存在显著差异。他们更可能具有较高的BMI，当前吸烟行为，以及较少参与体力活动。这些发现进一步支持了环境因素在精神健康问题中的作用。然而，值得注意的是，这些差异可能并非完全由环境苯暴露引起，而是与其他社会经济和生活方式因素有关。因此，在分析环境苯与精神障碍之间的关系时，需要考虑多种潜在的混杂因素。例如，社会经济地位较低的个体可能更倾向于居住在污染较重的区域，而这些区域的苯浓度可能更高。此外，个体的生活方式，如吸烟、缺乏运动，也可能与精神障碍风险增加相关，并可能进一步放大环境苯暴露的影响。

为了更全面地评估环境苯暴露与精神障碍之间的关系，本研究采用了多种统计方法。首先，通过嵌套病例对照分析，将每例精神障碍病例与四名对照组进行匹配，以减少潜在的混杂因素。其次，使用条件逻辑回归模型计算了比值比（OR）和95%置信区间（CI），以评估暴露与精神障碍之间的关联强度。此外，受限三次样条模型被用来分析剂量反应关系，以确定暴露水平与风险之间的非线性模式。这些模型的使用有助于更准确地描绘环境苯暴露对精神健康的影响，而不仅仅是简单的线性关系。

研究结果还表明，环境苯暴露的风险在不同亚组中表现出一定的异质性。例如，在没有高血压或糖尿病的个体中，风险更为显著，这可能意味着这些慢性疾病对苯暴露的影响具有一定的调节作用。这种调节作用可能与个体的生理机制有关，例如，高血压和糖尿病可能影响血管功能和神经传导，从而减弱或增强环境苯暴露对精神健康的影响。因此，在制定公共卫生政策时，需要考虑这些潜在的调节因素，以确保干预措施能够有效减少环境苯对精神健康的潜在危害。

此外，研究还发现，暴露-反应曲线在不同亚组中表现出不同的模式。例如，在某些亚组中，随着苯暴露水平的增加，风险呈逐渐上升的趋势，而在其他亚组中，风险可能在某一浓度后趋于稳定。这种非线性模式可能提示需要更精确地界定暴露水平的阈值，以确保公共卫生干预措施能够覆盖所有可能受影响的群体。然而，目前缺乏普遍接受的安全阈值，这使得在制定政策时面临一定的挑战。因此，未来的研究需要进一步探索环境苯暴露的剂量反应关系，以确定在何种浓度下，暴露对精神健康的影响可能变得显著。

本研究的局限性在于，无法确定因果关系。虽然研究采用了严格的统计方法和控制措施，但无法排除其他潜在的混杂因素对结果的影响。例如，个体的社会经济地位、生活方式、遗传因素等都可能与精神障碍风险增加相关，并可能进一步影响环境苯暴露与精神障碍之间的关联。因此，在解释研究结果时，需要谨慎对待，并考虑这些潜在的混杂因素。此外，研究的样本主要来自英国，因此其结果可能不适用于其他地区或国家。不同地区的环境苯暴露水平、社会经济状况、医疗条件等可能存在显著差异，这可能影响研究结果的普遍适用性。

尽管存在这些局限性，本研究的结果仍然具有重要的现实意义。首先，它为环境苯暴露与精神健康之间的关系提供了新的证据，填补了该领域的研究空白。其次，研究结果可以为制定空气污染物管理政策提供科学依据，特别是在减少环境中苯的浓度方面。此外，研究还揭示了暴露-反应关系的非线性特征，这可能提示需要更严格的监管措施，以确保公众健康不受环境苯暴露的威胁。因此，未来的研究需要进一步探索环境苯暴露的剂量反应关系，并考虑不同人群的易感性，以制定更加精准和有效的公共卫生干预措施。

本研究的结论强调了长期暴露于低浓度环境苯可能对精神健康产生负面影响。这一发现对于公共卫生领域具有重要意义，尤其是在当前全球精神健康问题日益严重的背景下。环境苯作为一项尚未被充分重视的污染物，其潜在影响值得进一步研究。此外，研究结果还表明，暴露-反应关系的非线性特征可能意味着在较低浓度下，暴露仍然存在健康风险。这种风险可能在不同人群中表现出不同的模式，因此需要进一步探索不同人群的易感性，以制定更加精准的干预措施。

未来的研究需要进一步验证本研究的发现，并探索环境苯暴露与其他污染物之间的相互作用。例如，环境苯可能与其他空气污染物（如PM2.5和NO2）共同作用，对精神健康产生更复杂的影响。因此，在制定空气污染物管理政策时，需要综合考虑多种污染物的影响，以确保干预措施能够有效减少所有潜在的健康风险。此外，还需要进一步研究环境苯暴露的长期影响，特别是在不同年龄、性别和生活方式背景下，其对精神健康的影响是否具有显著差异。

本研究的发现还可能对公共卫生政策的制定产生影响。例如，减少环境中苯的浓度可能有助于降低精神障碍的风险，特别是在高风险人群中。因此，未来的研究需要进一步探索如何有效减少环境中苯的浓度，并评估这些措施对精神健康的影响。此外，还需要考虑不同地区的环境条件，以制定更加适应本地情况的干预措施。不同地区的空气污染状况、工业活动、交通模式等可能存在显著差异，这可能影响环境苯暴露对精神健康的影响。

总之，本研究为环境苯暴露与精神健康之间的关系提供了重要的证据，填补了该领域的研究空白。研究结果表明，长期暴露于低浓度环境苯可能增加所有原因及特定精神障碍的风险，尤其是在没有高血压或糖尿病的个体中。此外，暴露-反应关系的非线性特征可能意味着即使在较低浓度下，暴露仍然存在健康风险。因此，未来的研究需要进一步探索环境苯暴露的剂量反应关系，并考虑不同人群的易感性，以制定更加精准和有效的公共卫生干预措施。这些发现也为制定空气污染物管理政策提供了科学依据，特别是在减少环境中苯的浓度方面。