PM2.5通过乳酸介导的H3K18乳酰化稳定TGF-β1加剧肺纤维化的机制研究

本研究针对PM2.5诱发肺纤维化中乳酸代谢的关键作用展开，首次揭示巨噬细胞乳酸积累通过H3K18乳酰化抑制CHIP表达，阻碍TGF-β1泛素化降解的新机制。研究人员采用细胞分选、染色质免疫共沉淀等技术，证实靶向乳酸代谢可显著缓解纤维化表型，为环境相关性肺病治疗提供新靶点。

　　

空气污染导致的呼吸系统疾病已成为全球公共卫生挑战，其中细颗粒物PM_2.5因其微小粒径可深入肺泡，与特发性肺纤维化(IPF)等疾病密切相关。尽管已知转化生长因子-β1(TGF-β1)是纤维化的核心调控因子，但环境颗粒物如何通过代谢重编程加剧疾病进展仍不清楚。尤其值得注意的是，肺纤维化患者组织中乳酸水平异常升高，这种糖酵解终产物是否参与PM_2.5的致病过程，成为亟待解答的科学问题。

山东第一医科大学的研究人员通过系统的体内外实验，首次阐明PM_2.5暴露通过缺氧诱导因子(HIF)通路驱动巨噬细胞乳酸生成，进而通过组蛋白乳酰化修饰表观遗传调控TGF-β1稳定性的分子机制。相关成果发表在《Journal of Advanced Research》上，为环境相关性肺纤维化的代谢干预提供全新思路。

研究采用金矿工人队列血清样本分析、PM_2.5小鼠模型构建、七种肺细胞荧光分选等技术，结合LDHA抑制剂处理和染色质免疫共沉淀(ChIP)等分子生物学手段，系统解析了乳酸-TGF-β1调控轴的作用机制。

乳酸浓度在PM_2.5诱导的肺纤维化中升高

质谱分析显示PM_2.5暴露小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)乳酸水平较对照组升高2.6倍，职业性尘肺患者血清乳酸增加30%。细胞分选揭示巨噬细胞是早期乳酸主要来源，其水平在暴露第5天达峰。

缺氧触发肺纤维化过程中的乳酸升高

Western blot检测发现HIF-1α和LDHA蛋白随时间推移持续上调，证实缺氧微环境驱动糖酵解亢进。绝对定量显示巨噬细胞贡献超过50%的肺组织乳酸负荷。

抑制乳酸产生缓解PM_2.5诱导的纤维化表型

2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)干预使BALF乳酸降低36.4%，同时胶原沉积减少。ELISA检测显示TGF-β1分泌下降13.8%，提示乳酸代谢与纤维化进程正相关。

乳酸促进巨噬细胞分泌TGF-β1

siRNA敲低LDHA使RAW264.7细胞乳酸生成减少65%，共培养系统中成纤维细胞α-SMA表达下降。Transwell实验证实乳酸通过非接触方式激活间质细胞。

乳酸通过抑制CHIP增加TGF-β1稳定性

免疫共沉淀显示乳酸处理使TGF-β1泛素化水平降低40%。qPCR证实Stub1 mRNA表达受抑，CHIP蛋白减少导致TGF-β1半衰期延长。

PM_2.5通过诱导H3K18乳酰化抑制CHIP表达

ChIP-qPCR揭示PM_2.5组H3K18la在Stub1启动子区富集度增加3倍。P300抑制剂C646处理逆转该效应，证实表观遗传调控的关键作用。

该研究创新性地构建了"PM_2.5-缺氧-乳酸-H3K18la-CHIP-TGF-β1"的分子通路，首次将环境暴露、代谢重编程和表观遗传修饰有机联系。发现不仅解释了临床观察到的乳酸水平与肺纤维化进展的正相关性，更提出靶向乳酸代谢微环境或P300介导的乳酰化修饰可能成为新型治疗策略。值得注意的是，该机制可能同样适用于肿瘤微环境研究，为理解CHIP在多种病理条件下的调控提供新视角。

研究仍存在若干值得深入探讨的问题：H3K18la是否影响其他纤维化相关基因？不同亚型巨噬细胞对乳酸反应的异质性如何？这些问题的解答将有助于开发更精准的代谢干预方案。总体而言，该成果为环境因素导致的慢性肺病防治开辟了崭新研究方向。