PM2.5诱导巨噬细胞乳酸代谢异常通过H3K18乳酸化修饰抑制CHIP表达加剧肺纤维化的机制研究

推荐：针对PM2.5诱发肺纤维化中乳酸代谢紊乱的机制难题，研究人员通过多组学技术揭示巨噬细胞来源的乳酸通过H3K18la表观遗传抑制CHIP表达，阻碍TGF-β1泛素化降解的关键通路。该研究为环境污染物致纤维化提供了新型代谢-表观调控靶点。

　　

空气污染导致的肺纤维化是全球重大健康威胁，其中细颗粒物PM_2.5因其肺泡沉积特性成为关键致病因素。尽管已知TGF-β1是纤维化的核心调控因子，但环境颗粒物如何通过代谢重编程影响其稳定性的机制尚未阐明。更值得注意的是，肺组织中异常升高的乳酸浓度与疾病进展正相关，但不同细胞亚群对乳酸积累的贡献度及其下游分子事件仍属未知。

山东第一医科大学的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表的重要研究，首次揭示了PM_2.5通过缺氧-HIF-LDHA轴驱动巨噬细胞乳酸生成，进而通过组蛋白H3K18乳酸化修饰表观沉默CHIP基因，最终导致TGF-β1蛋白稳定性增加的级联机制。该研究创新性地将环境暴露、代谢异常与表观遗传调控联系起来，为防治PM_2.5相关肺疾病提供了全新干预策略。

研究人员运用了以下关键技术：1）建立PM_2.5暴露小鼠模型和职业性尘肺患者队列；2）流式分选7种肺组织细胞亚群进行代谢分析；3）染色质免疫共沉淀(ChIP)检测组蛋白修饰；4）免疫共沉淀(CoIP)验证蛋白互作；5）Transwell非接触共培养系统模拟微环境互作。

【乳酸水平在PM_2.5诱导肺纤维化中升高】

通过BLM和PM_2.5小鼠模型对比，发现两者均导致肺组织和BALF乳酸浓度显著上升（达2.6倍），尘肺患者血清乳酸水平增加30%。时间梯度实验显示乳酸动态变化与纤维化进程同步，且伴随HIF-1α/2α和LDHA持续高表达。

【缺氧驱动巨噬细胞主导乳酸生成】

创新性分选肺泡巨噬细胞(AM)、间质巨噬细胞(IM)等7种肺细胞发现：早期纤维化阶段（第5天），巨噬细胞内乳酸含量较其他细胞高87.9%，绝对贡献量最大；后期内皮和ATII细胞逐渐参与。

【抑制乳酸缓解纤维化表型】

使用糖酵解抑制剂2-DG处理后，PM_2.5组BALF乳酸降低36.4%，胶原沉积减少，TGF-β1分泌下降13.8%。体外实验证实LDHA敲除可使巨噬细胞TGF-β1分泌减少36.0%，共培养的L929成纤维细胞中α-SMA等标志物显著下调。

【乳酸-H3K18la-CHIP调控轴】

机制研究发现：1）乳酸不改变TGF-β1转录但延长其半衰期；2）通过CoIP证实乳酸减少TGF-β1泛素化修饰；3）ChIP-qPCR显示PM_2.5促进H3K18la在Stub1启动子区富集；4）P300抑制剂C646可逆转上述效应。

这项研究的重要意义在于：首次阐明环境污染物通过代谢-表观遗传交叉调控肺纤维化的分子路线图，提出"乳酸-H3K18la-CHIP-TGF-β1"轴的全新概念。从转化医学角度看，靶向LDHA或P300介导的乳酸化修饰可能成为阻断PM_2.5致纤维化的新策略。该发现不仅为呼吸系统疾病提供治疗靶点，其揭示的代谢物调控蛋白稳定性的普适机制，对癌症、自身免疫病等同样具有启示价值。

研究也存在若干值得深入的方向：1）H3K18la是否影响其他纤维化相关基因；2）除巨噬细胞外，乳酸是否通过GPR81受体等途径协同作用；3）开发靶向肺部的LDHA抑制剂递送系统。这些问题的解决将推动代谢干预策略的临床转化。