PM2.5通过乳酸-H3K18乳酰化-CHIP轴调控TGF-β1稳定性促进肺纤维化的机制研究

推荐：针对PM2.5诱发肺纤维化中乳酸代谢异常的作用机制不明问题，山东第一医科大学团队通过多组学技术揭示：巨噬细胞内乳酸积累通过H3K18乳酰化抑制E3泛素连接酶CHIP表达，阻碍TGF-β1降解，促进纤维化进程。该研究为环境污染物致肺纤维化提供了新靶点。

　　

空气污染导致的呼吸系统疾病已成为全球公共卫生挑战，其中细颗粒物PM_2.5因其微小粒径可深入肺泡，与特发性肺纤维化(IPF)等疾病密切相关。尽管PM_2.5的细胞毒性已被广泛研究，但其通过代谢重编程促进纤维化的机制仍不清楚。值得注意的是，肺纤维化患者组织和动物模型中均观察到乳酸水平异常升高，这种糖酵解终产物不仅能作为能量底物，还可通过新型翻译后修饰——组蛋白乳酰化(histone lactylation)调控基因表达。然而，PM_2.5暴露是否通过乳酸代谢影响肺纤维化进程，特别是对关键促纤维化因子TGF-β1(transforming growth factor-beta 1)的调控机制，仍是亟待解决的科学问题。

山东第一医科大学的研究人员在《Journal of Advanced Research》发表的研究中，通过建立PM_2.5暴露小鼠模型，结合临床样本分析，首次阐明了乳酸-H3K18乳酰化-CHIP-TGF-β1轴在环境污染物诱导肺纤维化中的核心作用。研究采用荧光激活细胞分选(FACS)分离7种肺组织细胞、染色质免疫沉淀(ChIP)检测组蛋白修饰、免疫共沉淀(Co-IP)分析蛋白互作等关键技术，发现PM_2.5通过缺氧诱导因子HIF-1α/HIF-2α上调乳酸脱氢酶A(LDHA)，导致巨噬细胞内乳酸积累；乳酸通过P300介导的H3K18乳酰化修饰抑制E3泛素连接酶CHIP(carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein)表达，从而减少TGF-β1前体的泛素化降解，促进其分泌并加剧纤维化。

研究结果部分：

1. 乳酸浓度在PM2.5诱导的肺纤维化中升高：质谱检测显示PM_2.5暴露小鼠肺组织和支气管肺泡灌洗液(BALF)乳酸水平显著增加，与临床尘肺患者血清数据一致。

2. 缺氧驱动PM2.5介导的乳酸升高：时序分析发现HIF-1α/HIF-2α和LDHA表达与乳酸水平正相关，证实缺氧微环境促进糖酵解。

3. 抑制乳酸产生缓解纤维化表型：糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)处理显著降低胶原沉积和TGF-β1分泌。

4. 乳酸促进巨噬细胞分泌TGF-β1：LDHA敲除实验证明乳酸通过非转录机制稳定TGF-β1蛋白。

5. 乳酸通过抑制CHIP增加TGF-β1稳定性：Co-IP显示乳酸处理减少TGF-β1泛素化，而CHIP过表达可逆转该效应。

6. PM2.5通过H3K18乳酰化抑制CHIP表达：ChIP-qPCR证实PM_2.5诱导H3K18la在Stub1启动子区富集，P300抑制剂C646可阻断这一过程。

这项研究不仅揭示了环境污染物通过代谢-表观遗传交叉调控的新机制，还为肺纤维化治疗提供了潜在靶点：针对乳酸代谢通路（如LDHA抑制剂）或特异性干预H3K18乳酰化修饰（如P300拮抗剂）可能成为阻断PM_2.5致纤维化的有效策略。值得注意的是，该研究发现的乳酸-CHIP-TGF-β1调控轴可能具有更广泛的病理生理意义，如在肿瘤微环境中，Warburg效应产生的高乳酸可能通过类似机制促进TGF-β1信号传导，这为理解代谢异常与疾病关联提供了新视角。研究也存在一定局限性，如未明确H3K18la抑制CHIP转录的具体效应分子，以及乳酸是否通过其他翻译后修饰影响CHIP活性，这些将是未来研究的重要方向。