新冠病毒刺突蛋白RBD通过小胶质细胞-神经元互作介导RTP801上调驱动帕金森病持续进展

为解决新冠病毒感染后帕金森病（PD）持续恶化的问题，湖南中医药大学药学院的研究团队通过构建慢性应激-遗传易感（CSGS）小鼠模型，结合立体定向注射SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（RBD），揭示了RBD通过激活小胶质细胞-神经元互作，触发线粒体mtDNA-cGAS-STING-IFNβ/RTP801信号轴，从而加速α-突触核蛋白（αSyn）聚集和多巴胺能神经元退变的机制。该研究为长新冠相关PD进展提供了潜在治疗靶点，发表于《Journal of Advanced Research》。

　　

随着新冠疫情的持续，越来越多的临床证据表明，SARS-CoV-2感染会加剧帕金森病（PD）患者的运动症状恶化，甚至导致长期神经系统后遗症。然而，病毒残留成分如何持续驱动PD进展的机制尚不明确。尤其令人担忧的是，刺突蛋白的受体结合域（RBD）能够穿过血脑屏障并在感染后长期存留于脑内，这可能是导致"长新冠"患者出现持续性PD症状加重的关键因素。

湖南中医药大学药学院的研究人员针对这一重要问题展开深入研究。他们利用携带α-突触核蛋白（αSyn）A53T突变基因的小鼠，结合慢性束缚应激（CRS）构建了慢性应激-遗传易感（CSGS）模型，模拟人类PD在疫情压力下的病理进程。通过立体定向注射SARS-CoV-2 RBD蛋白，研究人员系统评估了其对PD相关症状和病理变化的影响，并深入探索了潜在的分子机制。

研究采用了多项关键技术方法：通过行为学测试（包括转棒、埋珠食物等）评估运动和非运动功能；利用功能磁共振成像（fMRI）分析脑功能连接；采用在体电生理记录神经元放电活动；结合免疫荧光和Western blot检测病理标志物；通过RNA测序筛选关键分子；使用透射电镜观察线粒体超微结构；并构建RTP801基因敲除小鼠进行功能验证。

研究结果显示：在行为学层面，RBD显著加速了PD样运动障碍（转棒潜伏期缩短52.49%）和非运动症状（嗅觉辨别能力下降60.22%）的恶化。脑功能成像显示，RBD导致黑质致密部（SNc）和纹状体区域低频振幅（ALFF）及区域同质性（ReHo）显著降低，与运动功能障碍密切相关。病理学检测发现，RBD注射使酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元减少64.78%，并促进αSyn异常聚集（磷酸化αSyn增加4.6倍）。

机制研究发现，RBD通过激活小胶质细胞，诱导其分泌IL-6和IL-8等细胞因子，进而上调神经元中应激敏感蛋白RTP801的表达。这一过程伴随着线粒体损伤（线粒体DNA释放增加3倍）和cGAS-STING通路激活，形成mtDNA-cGAS-STING-IFNβ/RTP801的正反馈循环。值得注意的是，在RTP801基因敲除小鼠中，RBD的神经毒性作用被显著抑制，证实了RTP801在这一病理过程中的核心地位。

该研究的创新性发现为理解长新冠相关PD进展提供了重要理论依据。研究首次阐明SARS-CoV-2 RBD通过小胶质细胞-神经元互作持续上调RTP801的分子机制，揭示了这一过程对多巴胺能神经元的长期损害作用。从转化医学角度看，靶向RTP801或STING通路可能成为干预长新冠相关PD进展的新型治疗策略。这一发现不仅为PD的环境风险因素研究提供了新视角，也为开发针对病毒感染后神经退行性疾病的精准治疗方案指明了方向。