综述：克服金黄色葡萄球菌感染中耐药性和免疫逃逸的新兴宿主导向策略

这篇综述系统阐述了宿主导向疗法（HDT）在对抗金黄色葡萄球菌（S. aureus）耐药和免疫逃逸中的创新策略，聚焦于靶向宿主免疫（如TLR2/NLRP3通路）、炎症调控（如AMPK/NF-κB）和细胞代谢（如自噬/溶酶体）等机制，为开发替代抗生素的精准疗法提供新思路。

　　

引言

金黄色葡萄球菌（S. aureus）作为兼性胞内病原体，通过β-内酰胺耐药基因（如mecA）和吞噬细胞内存活能力逃避宿主防御，导致持续感染。传统抗生素研发面临高成本与低成功率（<12%从Ⅰ期到上市），而宿主导向疗法（HDT）通过靶向宿主-病原互作，可降低耐药风险并拓宽抗菌谱。

疾病机制与宿主识别

S. aureus引发肺炎、骨髓炎、特应性皮炎（AD）和败血症等多种疾病。其毒力因子（如α-溶血素、PVL）通过劫持宿主Toll样受体（TLR2/4）、NOD样受体（NLRP3）和补体系统逃避免疫。例如，TLR2识别细菌脂肽后激活MyD88-NF-κB通路，而NLRP3炎症小体触发IL-1β释放，加剧组织损伤。

HDT核心策略

免疫增强

• 多肽类：蛙皮抗菌肽Gy-CATH通过调节中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）清除细菌；合成肽DRGN-1通过EGFR-STAT1/3通路加速伤口愈合。

• 纳米技术：载有穿孔素的NK细胞仿生颗粒（NKMs）破坏感染细胞膜，递送颗粒酶B杀灭胞内菌。

炎症调控

• NLRP3抑制剂：MCC950阻断NACHT域ATP结合（结合能-8.60 kJ/mol），逆转MRSA的糖酵解依赖耐受性。

• PDE4抑制剂：Crisaborole通过提升cAMP水平抑制TLR2/MAPKs/NLRP3通路，减少AD患者皮肤定植。

代谢干预

• AMPK调节剂：抑制剂Dorsomorphin（靶向VAL-130）阻断自噬供能，而激活剂GW296115X促进溶酶体降解MRSA。

• 铁死亡诱导：磺胺嘧啶通过铁转运蛋白（ferroportin）递送Fe²⁺，引发细菌铁死亡样死亡。

靶点与药物设计

计算机辅助设计（CADD）揭示关键结合口袋：

• TLR2 TIR域：巴西苏木素（Brazilin）结合CD-loop（TYR715），抑制二聚化。

• GAPDH：4-辛基衣康酸酯靶向THR211，抑制糖酵解。

挑战与展望

HDT需平衡疗效与宿主毒性，如PDE4抑制剂的呕吐副作用。未来需结合类器官模型、PROTAC技术等优化设计。联合抗生素（如利福平+OLT1177治疗脓毒性关节炎）或成临床突破方向，但S. aureus的色素（葡萄球菌黄素）和修复酶（过氧化氢酶）可能削弱ROS疗效，需进一步探索广谱HDT策略。