乳腺癌HER2低表达国家外部质量评估报告：标准化方法提升诊断准确性的探索

本研究针对乳腺癌HER2低表达（HER2-low）这一新兴诊断分类的临床需求，开展了全国性前瞻性外部质量评估（EQA）。通过66家病理机构对659例样本的评估，发现86%的结果与专家组一致，但技术差异导致14%的误判（82%为高估）。研究证实标准化抗体（如4B5）和检测平台（如Ventana）可将准确率提升至91%，为HER2-low精准诊断及未来HER2-ultralow分类奠定技术基础。

　　

乳腺癌治疗领域近年来出现重大变革——HER2低表达（HER2-low）肿瘤被证实对新型抗体药物偶联物（ADC）如Trastuzumab deruxtecan具有显著响应。然而，这一突破面临诊断瓶颈：传统HER2检测标准主要针对高表达（IHC 3+）病例，而低表达（IHC 1+或2+/ISH-）判读存在高达20-30%的实验室间差异。德国马尔堡大学医院（Philipps-Universitat Marburg）病理研究所联合QuIP质量评估中心开展了一项开创性研究，通过全国性前瞻性外部质量评估（EQA），揭示了当前诊断体系的优势与局限，相关成果发表于《Virchows Archiv》。

研究团队采用多中心协作模式，由7家权威病理机构（Panel Institutes）筛选10例经共识确认的乳腺癌样本（4例HER2-0、5例HER2-low、1例HER2阳性），通过标准化流程分发给66家参与机构进行本地检测。关键技术包括：1）全切片免疫组化（IHC）结合原位杂交（ISH）的双重验证；2）中央复核染色质量与判读标准；3）多参数分析不同抗体（如4B5/SP3）和检测平台（Ventana/Leica）的性能差异。

主要发现

1. 诊断准确性整体提升

   659次评估中86%结果正确，显著优于既往回顾性研究（60-70%），证实临床认知度提高对判读一致性的积极影响。

2. 技术依赖性显著

   中央复核发现95%失败案例源于技术问题，如抗体过度染色导致假性膜定位（见图4D-G）。使用4B5抗体+Ventana平台+Ultraview检测的组合机构准确率达91%，而其他方案仅70-80%。

3. 判读陷阱明确

   29%错误涉及细胞质染色误判（图4H），凸显需加强"不完全膜染色"标准的培训。值得注意的是，82%误判为高表达（可能造成过度治疗），仅18%低估（图2A）。

4. 质量改进路线图

   研究提出三级优化策略：①优先采用经DB-04/DAISY临床试验验证的检测系统；②引入包含低表达水平的质控片；③开发数字判读辅助工具（如QuIP在线测试平台）。

结论与展望

该研究首次在真实世界条件下系统评估HER2-low诊断效能，证实通过方法学标准化（而非仅依赖培训）可将准确率提升至接近传统HER2检测水平（>90%）。尤为关键的是，研究揭示了当前指南未涵盖的技术细节——不同抗体对低表达范围的识别阈值差异，这为未来制定HER2-ultralow（<10%弱染色）标准提供了技术框架。随着DESTINY-Breast06试验证实HER2-ultralow肿瘤同样受益于ADC治疗，本研究所建立的质量控制体系将推动乳腺癌分子分型进入"纳米级精度"时代。