TGF-β1通过下调L1CAM促进胰腺导管腺癌中COL17A1和MMP2表达驱动肿瘤侵袭转移的分子机制研究

本研究揭示了胰腺导管腺癌(PDAC)中TGF-β1-L1CAM-COL17A1/MMP2信号轴的关键作用。研究人员通过多组学分析发现L1CAMlow细胞亚群通过上调COL17A1和MMP2促进胶原重塑和转移，而抗纤维化药物Tranilast(TRL)可逆转该过程并增强吉西他滨疗效，为改善PDAC治疗困境提供了新靶点。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，其5年生存率不足8%，主要归因于高度纤维化的肿瘤微环境和化疗耐药。这种致密的纤维化基质占肿瘤体积90%以上，不仅形成物理屏障阻碍药物递送，更通过复杂的细胞外基质(ECM)重塑促进肿瘤进展。尽管已知胶原蛋白是ECM主要成分，但关于肿瘤上皮细胞自身如何参与胶原调控仍知之甚少。意大利国家研究委员会遗传与生物物理研究所(IGB-CNR)的Donatella Delle Cave团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，揭示了PDAC中一个意想不到的现象：特定肿瘤上皮细胞亚群竟能主导胶原重塑过程。

研究人员采用FACS分选、RNA测序、原位移植模型等关键技术，结合TCGA数据库和单细胞测序分析。主要方法包括：通过shRNA建立L1CAM敲低模型；使用Sircol胶原检测和羟脯氨酸分析评估胶原分泌；采用Boyden小室和明胶降解实验检测侵袭转移能力；通过正交移植模型评估Tranilast的体内疗效。

研究结果部分：

"COL17A1表达在L1CAM^low上皮癌细胞中失调"显示，RNA-seq发现L1CAM^low细胞中COL17A1表达显著上调，与患者不良预后相关。单细胞分析证实COL17A1与L1CAM表达呈互斥模式，主要富集于恶性上皮细胞。

"L1CAM调控塑造PDAC肿瘤胶原"部分证实，L1CAM敲低细胞分泌更多酸溶性/胃蛋白酶溶性胶原，羟脯氨酸(HyP)水平升高。SHG成像显示L1CAM^low肿瘤胶原组装程度更高，且能通过旁分泌激活胰腺星状细胞(PSC)的胶原生成。

"TGF-β1介导的L1CAM下调增强COL17A1和MMP2水平"阐明机制：TGF-β1通过pSMAD2信号下调L1CAM，促进COL17A1/MMP2表达。抗纤维化药物Tranilast(TRL)可抑制该通路，恢复L1CAM表达。

"L1CAM^low细胞的增强侵袭性被抗胶原治疗抵消"显示，TRL处理显著降低COL17A1和MMP2表达，抑制细胞迁移侵袭，效果优于Batimastat(BB-94)。

"TRL抑制L1CAM^low细胞驱动的肝转移"的体内实验证实，仅L1CAM敲低细胞可形成肝转移，TRL治疗使转移灶减少并上调L1CAM表达。

"TRL与吉西他滨协同减少肿瘤纤维化"证明联合治疗显著降低肿瘤体积和胶原沉积，COL17A1/MMP2表达下降而L1CAM回升。

该研究首次揭示PDAC上皮细胞通过TGF-β1-L1CAM轴自主调控COL17A1/MMP2表达的新机制，突破了对肿瘤胶原仅由间质细胞分泌的传统认知。临床转化方面，证实已获批的抗哮喘药物TRL能重塑肿瘤微环境，其通过三重作用机制——抑制TGF-β信号、减少胶原沉积、阻断MMP2介导的侵袭——显著增强化疗敏感性。这些发现为PDAC分层治疗提供新思路：L1CAM表达水平可作为预测TRL疗效的生物标志物，而针对COL17A1-MMP2轴的联合靶向策略，有望突破当前PDAC治疗瓶颈。研究还创新性提出"上皮细胞主导的基质重塑"概念，为理解肿瘤微环境异质性提供新视角。