综述：靶向特应性皮炎2型信号通路的生物疗法：作用机制中结构与热力学差异的比较研究

这篇综述从分子视角深入解析了靶向IL-4/IL-13信号通路的生物制剂（如dupilumab、tralokinumab等）在特应性皮炎（AD）治疗中的作用机制差异，通过结构热力学分析揭示其阻断细胞因子-受体复合物组装的独特能量学步骤，为临床个体化治疗提供新见解。

　　

IL-4/IL-13信号通路的分子蓝图

特应性皮炎（AD）的病理核心是2型免疫反应失调，其中IL-4和IL-13通过共享IL-4Rα链的I型（γ_c）和II型（IL-13Rα1）受体传递信号。这两种细胞因子虽功能重叠，但受体组装动力学存在显著差异：IL-4优先结合IL-4Rα/γ_c复合物，而IL-13需先锚定IL-13Rα1再招募IL-4Rα。这种差异导致二者在激活STAT6磷酸化的效能上相差10倍，这解释了为何IL-13在AD皮肤增厚和屏障破坏中占据主导地位。

生物制剂的精准狙击策略

现有AD生物制剂通过不同能量学节点阻断信号传导：

• Dupilumab：作为IL-4Rα单抗，同时封堵IL-4和IL-13的受体结合位点，但可能因完全阻断γ_c依赖的生理功能而引发结膜炎等副作用。

• Tralokinumab/Lebrikizumab：专一靶向IL-13，前者通过"双楔形"结构阻碍IL-13与IL-13Rα1的初始结合，后者则利用缓慢解离动力学形成长效阻断。

• Rademikibart：作为双价纳米抗体，同时结合IL-4和IL-13的保守表位，其热力学稳定性（ΔG=-14.3 kcal/mol）显著优于传统单抗。

临床转化的未解之谜

尽管这些生物制剂均能改善AD症状，但患者响应率存在显著差异。近期研究发现，对dupilumab无应答者转换tralokinumab后可能获得缓解，这提示IL-13单靶点抑制在某些免疫亚型中更具优势。此外，IL-13Rα2作为诱饵受体的调控作用、皮肤驻留记忆T细胞对治疗抵抗的影响，以及不同种族患者中IL-13表达量的异质性，均为未来精准治疗提供了研究方向。

结构生物学的临床启示

该综述强调，理解生物制剂与靶点的微观相互作用（如结合界面残基、解离速率常数）比单纯比较临床疗效数据更有价值。例如，lebrikizumab对IL-13的缓慢解离特性（K_d=0.1 pM）使其可实现每4周给药，而rademikibart的双价设计则可能对高IL-4负荷患者更有利。这些发现推动AD治疗从"症状控制"迈向"机制驱动"的新时代。