综述：小胶质细胞中的脂质与脂蛋白代谢：阿尔茨海默病的机制与干预措施

这篇综述深入探讨了小胶质细胞脂质代谢与阿尔茨海默病（AD）的关联，揭示了脂质转运异常（如ApoE4介导的胆固醇酯积累）和免疫代谢失调（如TREM2R47H变异）如何驱动AD病理。作者系统分析了微胶质细胞脂滴（LDs）形成、鞘脂信号（如S1P）和脂蛋白受体（如LRP1）的作用，并提出了靶向干预策略（如DGAT2抑制剂或ApoA1模拟肽）以改善神经退行性病变的前景。

　　

小胶质细胞：脂质代谢与AD风险的枢纽

作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，小胶质细胞通过表型转换应对环境刺激，其代谢重编程（如糖酵解增强和线粒体氧化磷酸化抑制）与AD病理密切相关。转录组分析显示，疾病相关小胶质细胞（DAMs）高表达脂质处理基因（如TREM2、APOE），而脂滴相关微胶质细胞（LDAMs）则表现出吞噬功能受损。值得注意的是，TREM2^R47H变异体导致脂质摄取异常，加剧Aβ沉积，而PLCγ2信号通路通过调节DAG生成影响脂滴形成。

磷脂与胆固醇：脑脂质稳态的核心

磷脂（如含花生四烯酸的PC）在AD脑中显著减少，而胆固醇酯（CE）在微胶质细胞脂滴中积累。胆固醇25-羟化酶（CH25H）产生的25HC可促进星形胶质细胞分泌ApoE，但ApoE4携带者表现为CE(20:4)富集，易引发脂质过氧化。有趣的是，抑制溶酶体酸性脂肪酶（LIPA）或ACSL1可减少脂滴堆积，而DHA补充能通过增加磷脂酰丝氨酸（PS）改善微胶质细胞抗炎功能。

脂蛋白运输系统：从ApoE到SPP1的跨界调控

脑源性脂蛋白（BLps）以ApoE为核心载脂蛋白，其异构体（ApoE2/E3/E4）与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合效率差异显著：ApoE2因结合缺陷反而减少CE内吞。外周来源的ApoA1通过SR-B1受体促进胆固醇外流，而小胶质细胞分泌的SPP1作为炎症信号枢纽，调控突触修剪。最新研究发现，抗SPP1抗体可减轻5xFAD小鼠的淀粉样斑块负荷。

受体网络：TREM2-LRP1-LPL的协同与拮抗

TREM2与脂蛋白（如ApoE-CE复合物）结合后，通过DAP12信号激活PLCγ2，进而调控脂解酶LPL的活性。LPL在DAMs中高表达，其水解TG的能力受ANGPTL4抑制，而ApoC2可逆转此效应。LRP1则通过NMDA-R偶联抑制NF-κB通路，运动干预可上调其表达促进Aβ清除。分子模拟提示，ApoE4与LDLR的过度互作可能导致溶酶体应激，这为靶向脂蛋白受体设计提供了新方向。

干预策略：从脂滴调控到代谢重编程

靶向脂质合成的药物（如DGAT2抑制剂）可减少微胶质细胞TG储存，而ApoA1模拟肽5A通过CD36增强髓鞘碎片吞噬。值得注意的是，抑制ACSL1或补充TCA循环代谢物（如琥珀酸盐）能挽救TREM2^R47H细胞的吞噬缺陷。未来研究需结合膳食调节（如PUFA补充）与基因治疗（如AAV-ApoE2递送），以平衡微胶质细胞脂质代谢与神经保护功能。