降脂药物靶点通过肠道菌群和炎症因子影响炎症性肠病的机制研究

为解决降脂药物与炎症性肠病（IBD）风险关联不明确的问题，研究人员通过药物靶点孟德尔随机化（MR）分析，揭示了ANGPTL3和APOC3抑制增加IBD风险，而LPL和LDLR增强具有保护作用，并发现肠道菌群（如Lachnospiraceae FCS020）和炎症因子（如IL-18）的部分介导效应。该研究为降脂药物在IBD防治中的再应用提供了遗传学依据，对临床靶点优化具有重要意义。

　　

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是全球范围内困扰数百万患者的慢性免疫性疾病。尽管其发病机制尚未完全阐明，但遗传易感性与环境因素的复杂交互作用被认为是关键诱因。近年来，血脂异常与IBD的关联逐渐受到关注，但降脂药物对IBD的影响仍存在争议。例如，瑞典的一项病例对照研究发现他汀类药物可降低CD风险，而其他研究却未观察到显著关联。这种矛盾可能源于观察性研究中难以避免的混杂因素和反向因果关系。此外，降脂药物如何通过调节肠道菌群和炎症因子影响IBD进程，仍是亟待解答的科学问题。

为解决上述问题，山东第一医科大学附属山东省立医院内分泌与代谢病教育部重点实验室的研究团队开展了一项创新性研究，通过药物靶点孟德尔随机化（MR）分析和多组学数据整合，系统评估了降脂药物靶点与IBD的因果关系及其潜在机制。相关成果发表在《Journal of Lipid Research》上。

研究人员首先从全球脂质遗传学联盟（GLGC）和国际IBD遗传学联盟（IIBDGC）获取了脂质相关基因变异和IBD的GWAS（全基因组关联研究）数据，采用药物靶点MR方法分析9个降脂靶点（如HMGCR、ANGPTL3等）与IBD的关联；随后通过两阶段中介MR分析，探究196个肠道菌群和41个炎症因子的介导作用。关键步骤包括：严格筛选工具变量（F统计量>10）、多重敏感性检验（如MR-Egger、MR-PRESSO），并利用deCODE研究的蛋白质定量性状位点（pQTL）数据验证结果。

研究结果

1. 脂质调节靶点与IBD的因果关联

   药物靶点MR显示，抑制ANGPTL3会显著增加IBD（OR=1.846）和CD（OR=3.709）风险，而抑制APOC3则升高UC风险（OR=1.239）。相反，增强LPL和LDLR活性可分别降低IBD风险22.8%和21.4%。

2. 肠道菌群与炎症因子的中介效应

   中介分析发现，APOC3对IBD的影响中，17.26%由Lachnospiraceae FCS020介导；LPL的保护作用则通过Clostridium sensu stricto 1（20.12%）和IL-18（7.94%）实现。LDLR的效应与Lentisphaerae门细菌（22.22%）密切相关。

3. 验证分析

   基于pQTL数据的验证证实，ANGPTL3蛋白水平降低与CD风险升高（OR=1.270）存在因果关联，APOC3蛋白水平降低同样推高UC风险（OR=1.191）。

结论与意义

该研究首次从遗传学角度揭示了降脂药物靶点与IBD的因果关联，并阐明"菌群-免疫"双通路介导机制。具体而言：

• ANGPTL3/APOC3抑制剂（如evinacumab、volanesorsen）可能通过扰动Lachnospiraceae菌群和升高IL-2ra水平增加IBD风险，提示临床需谨慎评估用药人群。

• LPL/LDLR激活剂（如脂蛋白脂酶增强疗法）通过维持Clostridium sensu stricto 1等有益菌群并抑制IL-18等促炎因子，展现出IBD治疗潜力。

这些发现不仅为IBD的精准防治提供了新思路，也为降脂药物的个体化应用提供了重要依据。未来需通过临床试验进一步验证LPL/LDLR靶向药物在IBD患者中的疗效，并深入探索ANGPTL3调控CD8⁺T细胞功能的分子机制。