METTL1通过调控G3BP1翻译和m7G修饰的tiRNA促进镉诱导应激颗粒形成的分子机制

本研究揭示了甲基转移酶METTL1在镉暴露早期通过双重机制调控应激颗粒(SGs)组装的创新发现。研究人员针对环境致癌物镉(CdCl2)诱导的细胞应激反应，系统阐明了METTL1不仅通过tRNA m7G修饰促进SGs核心蛋白G3BP1的翻译，还通过调控新型m7G修饰的3' tiRNA-MetCAT(mtiRM)表达协同驱动SGs形成，为RNA表观遗传调控在重金属致癌机制中的作用提供了重要理论依据。

　　

在环境污染日益严重的今天，重金属镉作为I类致癌物，其致癌机制一直是科学家关注的焦点。镉暴露会引发细胞内氧化应激和异常RNA修饰，但其中具体的分子机制尚不明确。中山大学附属第一医院转化医学中心的研究团队在《Cell Biology and Toxicology》发表的最新研究，首次揭示了RNA甲基转移酶METTL1通过双重分子机制调控镉诱导的应激颗粒(SGs)形成，为理解重金属致癌的RNA表观遗传机制打开了新视角。

研究采用的主要技术包括：免疫荧光标记SGs核心蛋白G3BP1/TIA-1、核糖体图谱分析(Ribo-seq)筛选翻译调控靶点、蔗糖梯度离心评估翻译效率、SG核心RNA测序结合m⁷G小RNA芯片筛选关键tiRNA，以及创新的内源性m⁷G-tiRNA分离技术。

METTL1促进镉诱导的SGs形成

通过比较正常尿路上皮SV-HUC-1细胞和膀胱癌T24细胞，研究发现METTL1高表达的T24细胞在300μM CdCl₂刺激下更易形成SGs。基因操作实验证实，METTL1敲除使SGs阳性细胞比例降低40%，而过表达则提高2.3倍，且该效应可通过METTL1回补实验逆转。

METTL1上调G3BP1蛋白表达

核糖体图谱分析发现METTL1敲除导致10个SGs核心蛋白翻译下调，其中G3BP1位于蛋白互作网络中心。实验证实METTL1通过tRNA m⁷G₄₆修饰促进G3BP1翻译（突变m⁷G-tRNA解码密码子可消除该效应），但不影响mRNA稳定性。

METTL1调控SG核心tiRNA表达

通过分离SG核心RNA进行tRF&tiRNA测序，结合m⁷G修饰芯片，鉴定出m⁷G修饰的3' tiRNA-MetCAT(mtiRM)。Northern blot和Sanger测序验证其序列为22nt，在METTL1过表达组表达量增加3.5倍。

m⁷G-3' tiRNA MetCAT促进SGs形成

研究发现合成的tiRM模拟物（无m⁷G修饰）不能恢复METTL1敲除细胞的SGs缺陷，而内源性mtiRM则显著促进SGs组装。但mtiRM不影响G3BP1表达，表明其通过独立途径发挥作用。

这项研究首次阐明METTL1通过"G3BP1翻译调控+mtiRN表达调控"的双轨机制促进SGs形成。在理论层面，揭示了RNA修饰如何通过调控非编码RNA和蛋白质翻译共同影响相分离过程；在应用层面，为重金属致癌的早期分子事件提供了新型生物标志物，并为开发靶向RNA修饰的抗癌策略奠定基础。特别是发现的mtiRM作为连接环境应激与细胞转化的表观遗传媒介，为理解肿瘤发生中"环境-基因"交互作用提供了新范式。