髓系细胞NF-κB p65失活通过重编程全身能量代谢抵抗高脂饮食诱导的肥胖

本研究针对肥胖相关代谢紊乱的免疫调控机制，通过构建髓系细胞特异性p65(RelA)敲除小鼠模型，揭示了NF-κB信号通路在调控能量代谢重编程中的关键作用。研究人员发现髓系细胞p65缺失可改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，降低促炎因子(IL-1β/TNF-α)表达并增强抗炎因子(IL-10/IL-1Ra)分泌，其保护作用与肠道能量吸收减少和NLRP3炎症小体抑制密切相关。该研究为代谢性炎症的免疫调控提供了新靶点。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，其核心病理特征——慢性低度炎症状态，被形象地称为"代谢性炎症"。这种特殊的炎症反应不同于传统感染性炎症，主要由免疫细胞（特别是髓系来源的巨噬细胞）与代谢器官的异常对话引发。尽管已知核转录因子NF-κB是炎症调控的"总开关"，但髓系细胞中NF-κB p65亚基如何精确调控全身能量代谢仍是个未解之谜。更令人困惑的是，临床观察发现肥胖患者血液中促炎因子水平往往未见显著升高，这与经典的"代谢性内毒素血症"假说形成鲜明反差，暗示着存在更复杂的免疫代谢调控网络。

Pennington Biomedical Research Center的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的重要研究，通过精巧设计的髓系细胞特异性p65敲除小鼠模型，揭示了NF-κB信号在代谢应激条件下的"双刃剑"作用。研究发现，当小鼠髓系细胞的p65被特异性敲除后，高脂饮食喂养下表现出显著的代谢改善：体重增长减缓35%，脂肪含量降低28%，同时伴随粪便能量排泄增加15%。更令人振奋的是，这些小鼠表现出增强的胰岛素敏感性，在胰岛素耐量试验中血糖下降幅度较野生型提高40%，高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术证实其肝脏葡萄糖输出减少25%。机制研究发现，p65缺失使巨噬细胞表现出独特的"抗炎重编程"——促炎因子IL-1β和TNF-α表达降低50%的同时，抗炎因子IL-10和IL-1Ra表达增加2倍。这种免疫代谢调控作用部分通过抑制NLRP3炎症小体活化实现，为理解肥胖相关胰岛素抵抗提供了新视角。

研究采用多组学技术策略：①通过Lyz2-Cre介导的髓系细胞特异性基因敲除构建p65条件性敲除小鼠模型；②应用代谢笼系统监测能量消耗和活动变化；③采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评估全身胰岛素敏感性；④通过流式细胞术和ELISA分析巨噬细胞极化状态；⑤利用siRNA敲低和抑制剂处理验证NLRP3炎症小体的调控作用。

研究结果部分揭示：在"Lyz2-p65-KO小鼠在高脂饮食中表现出较少体重和脂肪组织"部分，通过12周高脂饮食干预，证实p65敲除可显著降低体重增长曲线（P<0.01）和脂肪含量（P<0.001），而食物摄入量无差异，但粪便能量损失增加23%（P<0.05）。"Lyz2-p65-KO小鼠在高脂饮食中表现出较少的胰岛素抵抗"部分显示，敲除小鼠在胰岛素耐量试验中血糖降幅提高30%（P<0.01），钳夹实验证实其葡萄糖输注率增加35%（P<0.001），肝脏葡萄糖输出减少22%（P<0.05）。"Lyz2-p65-KO巨噬细胞表现出抗炎表型"部分通过qPCR分析发现，LPS刺激后IL-1β和TNF-α mRNA表达降低40-50%（P<0.001），而IL-10表达增加2.1倍（P<0.01）。

在"Lyz2-p65-KO小鼠在LPS诱导的脓毒症中代谢率低下"部分，代谢笼监测显示基础氧耗量降低15%（P<0.05），LPS刺激后进一步下降30%（P<0.001），但伴随80%的高死亡率（野生型仅20%）。"p65-KD巨噬细胞对刺激的促炎细胞因子表达减少"部分通过流式细胞术证实，棕榈酸刺激后TNF-α⁺细胞比例从38%降至21%（P<0.001）。"NF-κB p65通过NLRP3调控PA诱导的巨噬细胞炎症反应"部分显示，p65敲除使NLRP3蛋白表达降低60%（P<0.001），caspase-1活化减少45%（P<0.01）。

讨论部分强调，该研究首次阐明髓系细胞p65通过双重机制调控代谢平衡：在生理状态下维持基础能量消耗，在病理状态下通过NLRP3炎症小体调控代谢性炎症。特别值得注意的是，p65缺失虽然改善代谢参数，但导致LPS挑战时能量代谢崩溃，提示NF-κB在应激防御中的关键作用。研究提出的"免疫代谢检查点"概念（p65-NLRP3轴）为开发靶向免疫细胞的代谢性疾病治疗策略提供了新思路，同时也警示全面抑制NF-κB可能带来的免疫防御缺陷风险。这些发现为理解肥胖相关胰岛素抵抗的异质性和开发精准干预策略奠定了重要理论基础。