基于天然氨基酸的纳米颗粒-聚合物溶液在提高高盐度含水层中页岩润湿性方面的性能评估，以用于二氧化碳封存

《Journal of Molecular Liquids》：Performance evaluation of natural amino acid based nanoparticles-polymer solution to improve shale wettability in high-salinity aquifers for CO 2 sequestration

本研究制备了三种AmB负载微乳系统（No oil-A、Castor oil-A、Hydrogenated castor oil-A），通过分析不同饱和度蓖麻油对AmB微乳体系的热力学稳定性，发现蓖麻油微乳体系（尤其是Castor oil-A）具有较低的CMC值（0.100±0.0374 mg/mL）、更优的热力学稳定性和物理稳定性，且生物安全性显著提升。该成果为高毒性药物AmB的递送系统优化提供了理论依据。

　　

朱文鑫|黄荣|刘凌波|潘洪春|刘洪

中国西南大学药学院，重庆400715

摘要

两性霉素B（AmB）是一种抗真菌药物，但其具有显著的毒性。本文介绍了三种载有AmB的系统的制备方法，分别命名为No oil-A、蓖麻油-A和氢化蓖麻油-A。基于胶束化热力学，分析了不同饱和度的蓖麻油对AmB微乳的影响。随后，量化、分析并讨论了多个系统的临界胶束浓度（CMC）和多种胶束化热力学参数。结果表明，加载药物AmB后，含油系统表现出更高的热力学稳定性、更稳定的空气/水界面、更强的胶束化倾向以及更低的CMC值。相比之下，无油系统的结果则有所不同。蓖麻油-A系统具有最高的熱力学稳定性，表明AmB与不饱和蓖麻油之间的亲和力更强。粒径、聚集程度、透射率和浊点的研究表明，蓖麻油-A系统具有更好的物理稳定性。此外，还证明了蓖麻油-A系统的生物安全性得到了提升。总之，使用不饱和蓖麻油可以提高AmB微乳的生物安全性和稳定性。这一发现具有重要意义，因为它将有助于研究具有严重不良反应的各种药物。

引言

微乳是一种热力学稳定的、各向同性的、透明的胶束分散系统，由两种不相溶的液体在表面活性剂的作用下形成，具有工艺简单、毒性低、药物溶解性好和稳定性高的特点[1,2]。它应用于食品[3]、化妆品[4]、化学过程[5]、油提取[6]和药物递送[7,8]等领域。微乳系统可以在药物递送中包裹多种治疗化合物，从而增强抗菌效果并减少副作用[9,10]。

两性霉素B（AmB）是一种溶解度较低的分子，具有抗真菌活性，但副作用明显[11]。它被归类为大环多烯类抗生素，其结构式如图1.1所示。由于其广泛的抗真菌谱和较低的耐药性，它被认为是治疗深部和侵袭性真菌感染的“金标准”[12]。AmB的抗真菌机制尚未完全明了；目前普遍认为，AmB通过与真菌细胞膜中的麦角甾醇相互作用来改变膜通透性，从而发挥抗真菌作用[13]。然而，人类细胞膜中的胆固醇与真菌细胞膜中的麦角甾醇在结构上相似，导致AmB与胆固醇不可避免地发生相互作用，从而破坏人类细胞。这种相互作用是AmB引起肝肾毒性和血液毒性的原因[14,15]。因此，由于需要大剂量和长期治疗，AmB在用于真菌感染时容易引起不良反应，导致显著的毒性，限制了其临床应用[16,17]。

实验证明，含有AmB的微乳的毒性水平明显低于等浓度游离AmB和市售制剂FungizonR[18,19]。上述研究表明，微乳是一种非常有前景的药物递送策略，能够在保持或增强AmB抗真菌效果的同时降低其毒性。油相在微乳的制备中起着关键作用，其结构显著影响微乳的物理化学性质[20]。目前，关于油相与微乳的整合以及不同油相饱和度对AmB微乳热力学稳定性和生物安全性的影响的研究尚不多。

因此，本研究使用了蓖麻油和氢化蓖麻油，这两种都是长链甘油三酯。其结构如图1所示，由三个含有羟基的分支链组成。两者的区别在于：前者是不饱和甘油三酯，每个分支链中都含有一个双键；后者是饱和甘油三酯，每个分支链中都没有双键。本研究采用铂片法测定了AmB微乳的临界胶束浓度（CMC），并计算了与空气/水界面和胶束热力学相关的参数。此外，还测量了各系统的粒径、红外光谱（IR）、聚集状态、透射率和浊点（CP）。最后，通过溶血和细胞毒性实验评估了各系统的生物安全性。研究发现，随着不同饱和度蓖麻油的加入，微乳的热力学稳定性和生物安全性存在显著变化。本文旨在利用胶束化热力学理论研究饱和度和蓖麻油对AmB微乳的影响。这些知识可以为微乳油相与药物颗粒的整合提供理论基础。

材料

两性霉素B（AmB，中国华北制药）。ELP（巴斯夫，中国）。二甲基亚砜（DMSO，科隆，中国）。脱氧胆酸钠（NaDC，上海D&B，中国）。N,N-二甲乙酰胺（DMA，龙 Pharm，中国）。甘油（Macklin，中国）。PEG 400（Solarbi，中国）。蓖麻油（Macklin，中国）。氢化蓖麻油（Rhawn，中国）。所有化学品均为分析级，按指示精确使用。

微乳系统的制备

预先称量1毫克AmB、0.8毫克NaDC和100毫升DMA

不同饱和度蓖麻油对系统CMC的影响

图2显示了各种系统的溶液表面张力与表面活性剂浓度对数之间的关系。其中，图2(A)展示了未加载AmB的蓖麻油微乳系统（不同饱和度），每个系统标记为-B；图2(B)展示了加载了AmB的蓖麻油微乳系统（不同饱和度），每个系统标记为-A。从外观和特性上看

结论

本研究比较了两种不同饱和度蓖麻油的系统以及无油系统，主要探讨了不同饱和度蓖麻油对AmB微乳热力学稳定性和生物安全性的影响。利用胶束化热力学，蓖麻油-A系统表现出最佳的热力学稳定性（最低CMC值为0.100 ± 0.0374 mg/mL，最有利的胶束化自由能ΔG_m = -25.303 kJ/mol）和更好的物理稳定性

CRediT作者贡献声明

朱文鑫：撰写初稿、研究、验证、概念化、方法设计、数据管理。黄荣：验证、数据分析、软件处理。刘凌波：数据分析、验证。潘洪春：指导、可视化、概念化、验证。刘洪：概念化、数据分析、数据管理。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者衷心感谢重庆市科学与健康中医药技术创新与应用发展项目（2020ZY013650）、西南大学2035年创新研究关键项目试点计划（SWU-XDZD22007）以及重庆市药物工艺与质量控制能力提升工程研究中心（CSTC2012gg-yyjsb10002-33）的支持。