pH响应型多功能靶向纳米酶PMIZ-AuNPs：超声造影实时监测与治疗先天性肾积水肾纤维化的新策略

本研究针对先天性肾积水(CH)继发肾纤维化(RF)缺乏靶向诊疗手段的临床难题，开发了pH响应型聚乙二醇-巯基(PEG-SH)和咪唑修饰的金纳米颗粒(PMIZ-AuNPs)。该纳米酶在酸性微环境中表现出超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)双催化活性，通过抑制氧化应激(OS)下调补体成分C9表达，调控转化生长因子-β(TGF-β)信号通路，显著改善单侧输尿管梗阻(UUO)模型小鼠的纤维化进程，同时实现超声造影实时监测。研究成果为CH-RF的诊疗提供了新型多功能纳米工具，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

先天性肾积水是儿童最常见的先天性泌尿系统疾病之一，尿路梗阻导致的肾盂扩张不仅损害肾功能，更会引发不可逆的肾纤维化。当前临床面临两大困境：一是缺乏能在疾病早期精准识别纤维化进程的监测手段，二是现有抗氧化治疗存在靶向性差、疗效不稳定等问题。氧化应激作为肾纤维化的核心机制，通过活性氧(ROS)过度积累触发炎症级联反应，但传统抗氧化剂难以在病变部位有效富集。如何实现"诊疗一体化"成为突破临床瓶颈的关键。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队创新性地将纳米酶技术与医学影像学相结合，设计出pH响应型多功能金纳米颗粒PMIZ-AuNPs。这种纳米材料在肾积水形成的酸性微环境中会发生智能聚集，既增强超声造影信号实现实时可视化监测，又通过模拟SOD和CAT双酶活性精准清除ROS。相关研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》，为先天性肾积水继发肾纤维化提供了全新的解决方案。

研究团队采用三大关键技术：1）通过高温热解法合成2.3±0.4 nm超小金纳米核，经PEG-SH和咪唑双重修饰构建pH响应系统；2）利用电子自旋共振(ESR)光谱验证纳米酶的·OH清除和O₂生成能力；3）建立新生小鼠UUO模型，结合蛋白质组学与GSE96101转录组数据筛选关键靶点。通过体外HK-2细胞实验和体内动物实验双重验证治疗机制。

PMIZ-AuNPs的制备与表征

透射电镜显示PMIZ-AuNPs呈均匀球形，在pH5.5时粒径从3.9±0.3 nm增至1143.18±153.7 nm，zeta电位由-10.9 mV反转为+17.4 mV，实现酸性环境特异性聚集。超声信号强度在pH5.5时提升3.1倍，而对照GS-AuNPs无此特性。

双酶催化机制解析

ESR光谱证实PMIZ-AuNPs在pH<5.5时通过Fenton样反应清除·OH，在pH>5.5时催化H₂O₂分解为O₂。BMPO捕获实验显示其SOD样活性可使超氧化物信号消失，这种pH门控的双酶切换特性为精准抗氧化奠定基础。

动物模型治疗效果

UUO小鼠注射PMIZ-AuNPs后，超声显示患肾信号增强而健肾无变化，证明靶向聚集特性。治疗组肾皮质厚度增加42.8%，纤维化面积减少57.3%，α-SMA、I型胶原等纤维化标志物表达显著下调。

多组学揭示C9核心作用

蛋白质组筛选出124个差异表达蛋白，联合转录组机器学习鉴定补体C9为关键靶点。PMIZ-AuNPs使C9蛋白表达降低2.3倍，通过调控TGF-β信号通路抑制成纤维细胞活化。体外实验证实C9过表达会逆转纳米酶的纤维化改善作用。

这项研究开创性地将智能响应型纳米酶应用于泌尿系统疾病诊疗，其重要意义体现在三方面：1）首次实现肾积水纤维化的实时影像监测与靶向治疗同步进行；2）揭示补体C9通过TGF-β通路调控纤维化的新机制；3）为纳米酶设计提供pH门控的双酶活性切换范式。尽管仍需临床转化验证，但PMIZ-AuNPs展现的"可视化治疗"策略，为先天性畸形继发器官纤维化的干预开辟了新途径。