3xTg阿尔茨海默病模型小鼠执行功能障碍与海马-前额叶功能连接异常的相关性研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期执行功能障碍的神经机制，通过4-选择赌博任务(4CGT)和电生理技术，揭示了6月龄3xTgAD模型小鼠决策能力缺陷与海马-前额叶皮层(mPFC)突触可塑性异常的关联。研究发现3xTg小鼠在4CGT中无法形成优势策略，同时其mPFC层II/III对海马输入的响应幅度降低，层V出现配对脉冲抑制(PPD)现象，为AD早期认知障碍提供了新的神经环路解释。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)已成为全球公共卫生危机，其中执行功能障碍——包括决策异常、注意力缺陷和风险行为失控——往往比记忆衰退更早出现。这种症状严重影响患者日常生活，但背后的神经机制却鲜为人知。传统研究多聚焦于淀粉样斑块(Aβ)和tau蛋白缠结(NFT)等病理标志物，而忽视了早期神经环路功能异常。特别值得注意的是，作为"认知地图"的腹侧海马(vHIP)与负责高级决策的内侧前额叶皮层(mPFC)之间的功能连接，在AD中如何变化仍是一个未解之谜。

英国曼彻斯特大学(University of Manchester)的Grace Cunliffe团队在《Communications Biology》发表的研究，利用三重转基因(3xTg)AD模型小鼠，首次将行为学分析与突触生理学相结合。研究人员采用触摸屏操作的4-选择赌博任务(4CGT)——啮齿类版的爱荷华赌博任务(IGT)，评估执行功能；同时通过离体脑片场电位记录，检测海马输入激活下mPFC各层的输入/输出响应和配对脉冲比(PPR)。关键技术包括：(1)6-7月龄雄性3xTg与对照小鼠的4CGT行为训练与测试；(2)离体脑片电生理记录海马纤维刺激下的mPFC层II/III和V的局部场电位(LFP)；(3)输入-输出曲线和不同间隔(20-500ms)的配对脉冲刺激分析。

3xTg小鼠在4-选择赌博任务中表现决策缺陷

通过12个测试会话发现，对照组小鼠能建立优势策略，显著偏好低风险高回报选项P2(选择率>50%)，而3xTg小鼠对优势选项(P1+P2)与劣势选项(P3+P4)无显著偏好。这种表现与AD患者IGT测试中的"策略混乱"模式高度相似，提示早期决策能力受损。

mPFC层特异性突触传递异常

电生理数据显示：在mPFC层II/III，3xTg小鼠对海马输入刺激的响应幅度降低40-100V刺激强度下降低30-50%，且群体锋电位发生率显著下降；而在层V，配对脉冲比(PPR)在100-500ms间隔均呈现抑制(PPD<1)，与对照组的易化现象(PPF>1)形成鲜明对比。这些变化提示：①谷氨酸能传递效率下降；②短时突触可塑性受损；③可能存在GABA能抑制增强。

讨论与意义

该研究首次在AD模型中建立了执行功能障碍与海马-前额叶环路异常的因果关系。3xTg小鼠在尚未出现明显Aβ斑块和NFT的6月龄期，已表现出：①决策策略形成障碍，对应人类AD的早期执行功能衰退；②mPFC层II/III输入响应减弱，反映突触连接效率下降；③层V的PPD现象提示突触前钙动力学或囊泡释放机制异常。这些发现为理解AD早期认知障碍提供了新视角——海马-前额叶信息整合紊乱可能是执行功能障碍的关键环节。

研究还提出了值得深入探索的机制问题：VIP阳性中间神经元在层II/III的抑制/去抑制平衡是否被破坏？多巴胺D1/D2受体信号如何调控该通路？这些发现不仅为AD早期诊断提供了潜在电生理标志物，也为开发针对神经环路功能障碍的干预策略指明了方向。