跨文化大规模队列研究揭示自闭症谱系障碍的两种脑形态学亚型及其临床意义

本研究通过整合ABIDE和CABIC两大跨文化自闭症脑影像联盟数据，采用标准化建模和机器学习方法，首次系统识别出自闭症谱系障碍(ASD)的两种脑形态学亚型：以广泛性脑区体积缩小为特征的L亚型和特定区域体积增大的H亚型。研究发现扣带回峡部(isthmus cingulate)和颞横回(transverse temporal gyrus)等关键脑区与自闭症特质显著相关，为理解ASD异质性提供了神经生物学基础，推动了个体化精准医疗的发展。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)作为一类复杂的神经发育性疾病，其临床表现和神经生物学机制存在显著异质性，这给诊断和治疗带来了巨大挑战。传统研究将ASD患者视为同质群体进行分析，导致许多脑影像学研究结果难以重复。更棘手的是，不同文化背景下的诊断标准和数据采集方法差异，进一步增加了研究间的可比性问题。这种异质性就像一团乱麻，使得科学家们难以梳理出清晰的神经生物学标记物，也阻碍了精准干预策略的开发。

北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室的研究团队联合国际Lifespan Brain Chart Consortium(LBCC)和中国自闭症脑影像联盟(CABIC)，开展了一项突破性的跨文化研究。研究人员利用来自Autism Brain Imaging Data Exchange(ABIDE)和CABIC两大数据库的脑影像数据，通过创新性的标准化建模方法，成功解析了ASD的神经生物学异质性。这项重要成果发表在《Communications Biology》上，为理解ASD的发病机制开辟了新视角。

研究采用了多项关键技术：1)基于LBCC大样本脑发育轨迹构建标准化模型，计算个体脑区体积的离群样本百分位数(OoS)评分；2)使用谱聚类算法对ABIDE队列的274名男性ASD患者进行亚型分类；3)应用支持向量机(SVM)结合递归特征消除(RFECV)识别关键脑区；4)在独立CABIC队列(968名ASD男性)中进行验证；5)采用结构协方差分析和脑-行为相关性分析探究亚型特异性模式。

脑形态学特征揭示两种自闭症亚型

通过分析34个双侧Desikan-Killiany脑区的OoS评分，研究发现ASD患者可明确分为两个亚型：L亚型表现为广泛性脑区体积缩小，异常率最高出现在中颞回(middle temporal gyrus)和额极(frontal pole)等区域；H亚型则显示特定区域(如脑岛insula和颞横回)体积增大。值得注意的是，两个亚型在年龄上存在显著差异，L亚型患者更为年轻，但两组在智商(IQ)和自闭症诊断观察量表(ADOS)评分上无统计学差异。

机器学习识别关键脑区特征

优化后的SVM模型分类准确率达0.95，SHapley Additive exPlanations(SHAP)分析显示扣带回峡部、内嗅皮层(entorhinal cortex)和楔前叶(precuneus)等区域对亚型区分贡献最大。这些区域主要涉及高级联合网络，暗示不同亚型可能存在不同的功能网络损害路径。

亚型特异性结构协变模式

结构协方差分析发现，H亚组中扣带回峡部与尾侧额中回(caudal middle frontal)的协变增强，而L亚组则表现为海马旁回(parahippocampal gyrus)与内嗅皮层的协变减弱。这些差异模式在ABIDE和CABIC队列中均得到验证，表明其具有跨文化稳定性。

H亚组的脑-行为相关性

仅在H亚组中发现稳定的脑-行为关联：颞横回体积与ADOS总分和社会交往分呈正相关，扣带回峡部体积与社交反应量表(SRS)的刻板行为分显著相关。中介分析显示，这些关联不受智商(FIQ)影响，提示它们是ASD特异的神经标记。

这项研究通过大样本跨文化分析，首次系统描绘了ASD的脑形态学异质性图谱。两个亚型的发现不仅解释了既往研究结果的不一致性，其识别出的关键脑区(如扣带回峡部)更为理解ASD的神经发育机制提供了新线索。特别值得注意的是，扣带回峡部在H亚组中表现出发育峰后体积下降延迟的现象，这与该区域和自闭症刻板行为的关联相呼应，暗示特定脑区发育时序异常可能是ASD的重要病理特征。

从临床转化角度看，该研究为ASD的精准分型提供了客观的神经影像学依据。未来可基于这些生物标记开发亚型特异性干预策略，例如针对H亚型的扣带回峡部进行靶向神经调控。此外，研究采用的计算框架可推广至其他神经发育障碍的异质性研究，具有广泛的方法学意义。

研究也存在一定局限，如仅纳入男性患者，且缺乏纵向数据追踪亚型发育轨迹。未来的多模态研究应结合基因组学和认知评估，进一步阐明不同亚型的分子机制和认知特征，推动ASD诊疗向真正的精准医学迈进。