个性化杀菌组合方案对抗碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的临床转化研究

为解决碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA)临床治疗困境，新加坡中央医院团队开展了一项前瞻性队列研究。通过体外抗生素组合测试(iACT)评估180种组合方案，发现多粘菌素组合对91%菌株具有杀菌活性，并首次证实磷霉素+氨曲南作为替代方案的可行性(69%杀菌率)。临床验证显示，42例接受iACT指导治疗的患者实现93%临床缓解率，血流感染微生物清除率达100%。该研究为CRPA精准治疗提供了实验室到临床的转化范式。

　　

在抗生素耐药危机日益严峻的今天，碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA)已成为全球公共卫生的重大威胁。这种"超级细菌"不仅能抵抗最后防线的碳青霉烯类抗生素，73%的临床分离株还携带能水解多种β-内酰胺类药物的碳青霉烯酶，使得治疗选择极其有限。更棘手的是，不同菌株对组合药物的敏感性差异巨大，传统药敏试验难以预测实际疗效，临床医生往往陷入"无药可用"的困境。面对这一挑战，新加坡中央医院(Singapore General Hospital)的研究团队开展了一项开创性研究，通过创新的体外测试指导临床决策，为CRPA感染患者带来新的希望。

这项发表在《Communications Medicine》的研究采用了多学科协作模式。研究人员首先建立了一个前瞻性队列，收集2017-2022年间临床分离的66株CRPA，其中86%属于难治性耐药(DTR)表型。核心技术是标准化的体外抗生素组合测试(iACT)平台，能在96孔板中同步评估180种药物组合的杀菌效果，使用临床相关非结合浓度模拟人体内环境。所有菌株均进行全基因组测序(WGS)分析耐药基因背景，并与表型数据进行关联。42例确诊感染患者接受了至少72小时的iACT指导治疗，由感染科医师和临床药师团队根据测试结果和患者个体特征调整方案。

研究结果揭示多个重要发现。在"体外抗生素组合的杀菌活性"部分，数据显示多粘菌素组合对91%的菌株-组合对表现出杀菌活性，其中多粘菌素B+美罗培南组合对95%测试菌株有效。值得注意的是，"多粘菌素节省方案"中，磷霉素+氨曲南(69%)和磷霉素+头孢吡肟(64%)显示出临床应用潜力。基因组分析发现ST308(49%)和ST235(21%)是主要流行克隆，73%菌株携带碳青霉烯酶，以NDM型金属β-内酰胺酶为主(67%)。

"临床结局"部分展示了令人鼓舞的转化效果。42例接受iACT指导治疗的患者中，93%实现治疗结束时的临床缓解，30天全因死亡率仅2%。所有血流感染病例均观察到微生物学清除，但13%患者出现CRPA再感染。治疗安全性方面，29%患者出现药物不良反应，但多数可通过方案调整控制。特别值得注意的是，iACT服务使静脉多粘菌素使用率从36%降至10%，显著降低了肾毒性风险。

在讨论环节，作者强调了这项研究的双重创新价值。方法学上，iACT平台首次系统评估了CRPA对多种组合的响应模式，突破了传统协同试验的局限；临床上，建立了个体化治疗决策的支持系统，通过实时监测和动态调整优化疗效。针对MBL-producing CRPA这一治疗难点，磷霉素+氨曲南组合的优异表现尤为值得关注，其协同机制可能与磷霉素抑制细胞壁合成、氨曲南抵抗酶水解的双重作用有关。

这项研究也存在一定局限性。作为非对照研究，无法直接证明iACT指导治疗优于经验性方案；测试耗时48小时可能延误危重患者治疗；资源密集型特点可能限制推广。但研究者指出，该成果已为CRPA治疗提供了重要循证依据：多粘菌素组合可作为经验治疗首选，而磷霉素组合则为需要长期治疗的患者提供了安全替代。未来，团队计划通过随机对照试验进一步验证这一策略，并探索其在其他耐药革兰阴性菌感染中的应用潜力。