综述：肺癌谱系可塑性的分子景观与治疗策略

这篇综述深入探讨了肺腺癌（LUAD）向小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞癌（LUSC）组织学转化（HT）的分子机制，揭示了肿瘤细胞通过谱系可塑性（LP）逃逸靶向治疗（如EGFR-TKI）的共性路径。文章系统梳理了驱动转化的遗传（TP53/RB1缺失）、表观遗传（染色质重塑）和转录组（神经内分泌标志物上调）特征，并提出了基于液体活检的动态监测策略和潜在治疗靶点，为克服耐药性提供了新视角。

　　

分子景观与治疗策略：肺癌谱系可塑性的突围战

基因组层面的变革

当肺腺癌（LUAD）遭遇靶向治疗压力时，肿瘤细胞会启动"身份切换"程序。TP53和RB1的双重缺失如同解除基因组刹车，驱动LUAD细胞向小细胞肺癌（SCLC）转化（T-SCLC）。值得注意的是，转化后的肿瘤仍保留原始EGFR突变，这证实了转分化而非新生肿瘤的形成机制。而在向鳞癌（LUSC）的转化中，PI3K/AKT/mTOR通路的激活与SOX2转录因子的异常表达成为关键推手。

表观遗传的暗箱操作

染色质重塑复合物（如SWI/SNF）的失调在谱系转换中扮演"分子开关"角色。组蛋白修饰酶EZH2的过度活跃会沉默肺泡上皮基因，同时激活神经内分泌（NE）程序。这种表观遗传重编程与前列腺癌神经内分泌转化（NEPC）存在惊人相似性，提示跨癌种的保守机制。

转录组的身份重构

单细胞测序揭示了动态的转录组重构过程：NE相关基因（SYN1、INSM1）显著上调，而肺泡上皮标志物（如TTF-1）逐渐沉默。Notch信号通路抑制引发的DLL3过表达，不仅标志NE转化，更成为新兴的靶向治疗靶点。

免疫微环境的共谋

转化后的肿瘤会构建免疫抑制性微环境：PD-L1表达下调伴随CD8⁺ T细胞耗竭，这解释了为何免疫检查点抑制剂在T-SCLC中响应率显著低于原发SCLC。M2型巨噬细胞的浸润进一步助长了免疫逃逸。

突破治疗困境的新策略

针对转化后肿瘤的脆弱性，研究提出组合拳方案：

• 表观遗传药物（EZH2抑制剂）联合铂类化疗

• DLL3靶向的抗体偶联药物（ADC）

• 动态监测cfDNA中RB1缺失等分子标签

液体活检技术的突破使得通过甲基化特征追踪早期转化成为可能，这为临床决策提供了时间窗口。

未解之谜与未来方向

混合组织学肿瘤是否预示转化倾向？如何阻断中间过渡态细胞的演化？这些问题亟待通过类器官模型和空间多组学技术解答。尽管挑战重重，靶向肿瘤可塑性的"分子枷锁"策略，正为克服耐药性开辟新战场。