IL-1R2通过调控肿瘤免疫微环境促进结直肠癌发生：免疫检查点治疗的新靶点

本研究针对结直肠癌（CRC）免疫治疗响应率低的临床难题，揭示了IL-1受体家族成员IL-1R2在肿瘤发生和免疫逃逸中的双重作用。通过AOM/DSS诱导的结肠炎相关CRC模型，研究人员发现IL-1R2缺失可显著降低肿瘤负荷，增强肿瘤细胞免疫原性，并促进耗竭性CD8+ T细胞浸润。单细胞测序证实IL-1R2缺失能上调树突状细胞抗原呈递功能，同时削弱调节性T细胞（Treg）的免疫抑制活性。该研究为改善CRC免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效提供了新策略。

　　

结直肠癌作为全球第三大高发恶性肿瘤，其治疗面临两大困境：晚期患者比例居高不下，以及占病例多数的微卫星稳定型（MSS）肿瘤对免疫检查点抑制剂响应有限。尽管PD-1/CTLA-4联合疗法在部分患者中显现曙光，但整体疗效仍待突破。在这一背景下，苏州大学附属第三医院的研究团队将目光投向白细胞介素-1受体2型（IL-1R2）——这个长期被视为"诱饵受体"的分子，最新证据显示其可能通过调控肿瘤微环境中的免疫平衡影响治疗响应。

研究人员采用AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎相关CRC模型，结合抗PD-1/CTLA-4联合治疗，通过体重监测、肿瘤计数和组织病理学评估发现：IL-1R2基因敲除小鼠的肿瘤负荷显著减轻，且联合治疗组呈现更低的肿瘤恶性程度。为揭示机制，团队运用单细胞RNA测序技术分析20,675个细胞，发现IL-1R2缺失可重塑肿瘤免疫微环境的多重特征。

肿瘤细胞免疫原性增强

单细胞分析显示IL-1R2缺失导致肿瘤细胞中MHC I类分子（H2-D1、H2-K1）和干扰素调节因子IRF7表达上调，同时下调促迁移基因Klf12、Rhoj。转录调控网络分析揭示，敲除组肿瘤细胞中AP-1复合体模块活性降低，而IRF7、HOXB13等免疫相关转录因子模块活性升高，提示肿瘤细胞固有特性发生改变。

CD8⁺ T细胞功能重塑

T细胞亚群分析发现，敲除组耗竭性CD8⁺ T细胞（PD-1⁺HAVCR2⁺）比例增加，这类细胞同时表达细胞毒性分子Prf1，符合目前公认的"功能保留型耗竭T细胞"特征。这种特殊的T细胞亚群被认为是肿瘤抗原特异性T细胞的富集群体，其增加可能反映抗肿瘤免疫应答的增强。

Treg细胞功能抑制

单细胞数据揭示IL-1R2在Treg细胞高表达，其缺失导致免疫抑制分子Tigit、CD25及TGF-β受体表达下调。SCENIC分析显示，敲除组Treg细胞中FOXO1、IKZF2等调控免疫抑制功能的转录因子活性显著降低，提示IL-1R2可能通过维持Treg细胞的抑制性功能促进免疫逃逸。

树突状细胞抗原呈递能力提升

髓系细胞分析显示，IL-1R2缺失组DC细胞中MHC II类分子（H2-Eb1、H2-Ab1）和趋化因子CCL4/CCL5表达上调，CCR7介导的迁移能力增强。这种抗原呈递功能的强化可能促进了T细胞的活化与浸润，形成正向免疫循环。

这项发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究首次系统阐释了IL-1R2通过"三管齐下"的机制影响CRC进展：调控肿瘤细胞固有特性、重塑T细胞功能亚群、增强抗原呈递细胞功能。特别值得注意的是，IL-1R2缺失与免疫检查点抑制剂的协同效应，为MSS型CRC这一治疗难题提供了新的解决思路。研究不仅证实了靶向IL-1R2可解除免疫抑制微环境，更通过单细胞尺度的精细解析，为理解肿瘤-免疫相互作用提供了多维度的机制见解。未来研究可进一步探索细胞特异性敲除模型，以明确IL-1R2在不同细胞类型中的相对贡献，推动其向临床转化。