高脂高果糖高胆固醇饮食诱导的肥胖迷你猪模型揭示代谢性炎症与内毒素血症的关联机制

本研究针对肥胖相关代谢性炎症（meta-inflammation）缺乏大型动物模型的现状，通过给哥廷根迷你猪（G?ttingen minipig）饲喂高脂高果糖高胆固醇（HFFC）饮食103天，成功构建了兼具肥胖特征与系统性炎症的动物模型。研究发现HFFC组猪血清C反应蛋白（CRP）持续升高60天以上，中性粒细胞和单核细胞数量增加，伴随脂代谢紊乱、肝脏脂肪变性及内脏脂肪组织（VAT）中ABCA1/ABCG1等脂代谢基因表达异常。特别值得注意的是，该模型首次在猪中发现内毒素（LPS）血症与CRP水平呈正相关，为"肠漏"学说提供了实验支持。该模型为研究肥胖相关并发症机制及干预策略提供了高度转化价值的平台。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，其伴随的慢性低度系统性炎症——代谢性炎症（meta-inflammation）被认为是引发2型糖尿病、心血管疾病等并发症的关键环节。尽管小鼠模型广泛应用，但其代谢特征与人类存在显著差异；而临床上难以动态监测肥胖发展过程中的炎症指标变化。这些限制使得肥胖与炎症的因果关系研究面临瓶颈。哥廷根迷你猪因其与人类相似的消化系统、代谢特征和器官比例，被视为理想的转化医学模型，但既往研究未能成功模拟人类肥胖特有的持续炎症状态。

来自丹麦技术大学（Technical University of Denmark）的研究团队通过精心设计的饮食干预实验，在《Lab Animal》发表了一项突破性研究。研究人员将26只雄性去势哥廷格迷你猪分为两组，分别饲喂高脂高果糖高胆固醇（HFFC）饮食或标准饮食（SD）103天，通过动态监测血清标志物、血液细胞计数、基因表达谱分析及组织病理学评估，系统揭示了饮食诱导肥胖过程中代谢性炎症的发展规律。

研究采用的主要技术包括：① 血清CRP检测（ELISA法）；② 全血细胞计数（Advia 1800系统）；③ 脂质谱分析；④ 内毒素（LPS）定量检测；⑤ 多组织（血液、肝脏、内脏脂肪）实时定量PCR基因表达分析；⑥ 肝脏和脂肪组织的苏木精-伊红及苏丹III染色病理评估。所有实验动物来自Ellegaard G?ttingen Minipigs A/S公司，实验方案经丹麦司法部动物实验监察局批准（许可号2016-15-0201-01022）。

实验结果

体重与体型的显著变化

HFFC组在103天实验期内体重增加45%，腹围增大16%，与SD组差异从第20天起持续显著。这种快速肥胖进展模拟了人类不良饮食习惯导致的体重增长模式。

代谢性炎症的血液学证据

血清CRP浓度在HFFC组呈现持续性升高：第20天已达SD组的2倍，第62-98天维持5-11倍的显著差异。伴随中性粒细胞和单核细胞数量倍增，这些发现与人类肥胖患者的临床特征高度一致。

内毒素血症与脂代谢紊乱

HFFC组血清LPS浓度较SD组升高2.5倍，且与CRP水平显著正相关（r_s=0.48）。同时观察到甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）的持续升高，这些参数与CRP的强相关性提示代谢异常与炎症的相互促进。

组织特异性基因表达改变

内脏脂肪组织（VAT）中，脂转运蛋白基因ABCA1和ABCG1表达显著上调（分别达4.7倍和2.9倍），同时炎症相关基因如乳铁蛋白（LTF）表达升高9.9倍。肝脏组织呈现更复杂的炎症基因网络激活，包括CXCL14（113.6倍）、PPARG（53.7倍）等基因的剧烈上调，而脂肪酸合成酶（FASN）和β-klotho（KLB）显著下调，反映了脂质代谢的重编程。

病理学特征

肝脏组织学显示HFFC组出现严重脂肪变性，肝细胞胞浆内充满微泡状脂滴，但未见炎性细胞浸润。这种非酒精性脂肪肝（NAFLD）的病理改变与人类早期NAFLD高度相似。

这项研究首次在大型动物模型中完整再现了人类肥胖相关的代谢性炎症全过程，其创新性主要体现在三个方面：首先，证实哥廷根迷你猪短期（103天）HFFC饮食即可诱发持续炎症状态，突破了既往模型需要长期诱导的限制；其次，发现内毒素血症与系统性炎症的强关联，为"肠-代谢-炎症轴"理论提供了直接证据；最后，多组织基因表达谱揭示了ABCA1/ABCG1等脂转运蛋白在肥胖炎症调控中的潜在核心作用。该模型不仅为研究肥胖并发症机制提供了理想平台，其揭示的LPS-CRP正相关关系更为开发针对肠道屏障功能的干预策略指明了方向。未来研究可进一步探索性别差异影响，并利用该模型测试抗炎疗法对肥胖相关代谢异常的改善作用。