TG/IDL与类风湿性关节炎的因果关联及分子机制研究：孟德尔随机化与单细胞RNA测序的整合分析

这篇研究通过整合孟德尔随机化(MR)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，首次证实甘油三酯/中密度脂蛋白(TG/IDL)是类风湿性关节炎(RA)的独立风险因子(OR=1.001, p=0.027)，并鉴定出ABCA1、PLTP和GAS6等关键基因通过调控p65/MAPK/JNK通路影响滑膜成纤维细胞(FLS)功能，为RA的代谢干预提供了新靶点。

　　

Highlight

TG/IDL与RA的因果关联及关键基因发现

TG/IDL作为RA风险因子

孟德尔随机化(MR)分析显示，TG/IDL与RA存在显著因果关系（IVW法OR=1.001，95%CI：1.000–1.002，P=0.027）。散点图呈现明显正相关趋势，而森林图显示所有工具变量(IVs)的效应值均位于无效线右侧，支持TG/IDL作为RA的独立风险因素。

单细胞解析RA滑膜组织

通过scRNA-seq技术，我们在RA滑膜组织中鉴定出7种主要细胞类型，包括高度活化的滑膜成纤维细胞(FLS)亚群。差异基因分析揭示ABCA1、PLTP和GAS6在病变部位特异性高表达，这些基因与脂质转运和炎症调控密切相关。

关键基因的功能验证

在胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，过表达ABCA1、PLTP和GAS6显著减轻关节肿胀（P<0.01），并降低促炎因子IL-6和TNF-α水平。体外实验证实，这些基因能抑制FLS的迁移侵袭能力，通过下调p65磷酸化和MAPK/JNK通路活性发挥治疗作用。

讨论

本研究首次通过多组学整合策略阐明：1）TG/IDL通过影响滑膜细胞脂代谢促进RA进展；2）ABCA1/PLTP/GAS6构成核心调控网络；3）靶向脂质代谢通路可成为RA治疗新方向。这些发现为开发"代谢-免疫"联合疗法提供了理论依据。

Conclusion

该研究不仅确立了TG/IDL与RA的因果关系，还通过单细胞精度定位了关键效应分子，为RA的早期诊断和精准治疗开辟了新途径。未来研究将聚焦于这些靶点的临床转化应用。