靶向CD84的新型CAR-T细胞疗法：突破急性髓系白血病和T细胞急性淋巴细胞白血病治疗瓶颈

本研究针对复发/难治性急性髓系白血病(AML)和T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)缺乏有效CAR-T疗法的临床困境，开发了全球首个靶向CD84的嵌合抗原受体T细胞(CART84)疗法。通过体外实验和患者来源异种移植(PDX)模型证实，该疗法能特异性清除白血病细胞且对造血干细胞毒性较低，为高危AML(如TP53突变/MECOM重排)和T-ALL患者提供了新的治疗选择，相关临床试验(EudraCT 2024-519966-31-00)即将开展。

　　

在血液肿瘤治疗领域，CAR-T细胞疗法虽在B细胞恶性肿瘤中取得突破，但对急性髓系白血病(AML)和T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的疗效始终不尽如人意。这两种侵袭性白血病患者面临高达75%的复发率和40%的难治率，现有治疗方案捉襟见肘。究其原因，关键在于缺乏理想的靶点——现有候选抗原如CD33、CD123等普遍存在"脱靶毒性"，会误伤正常造血干细胞导致严重骨髓抑制；而T-ALL靶向治疗则面临T细胞自相残杀(fratricide)和免疫缺陷等难题。

来自西班牙巴塞罗那医院诊所(Hospital Clinic of Barcelona)的研究团队另辟蹊径，将目光投向SLAM家族成员CD84。这个曾被忽视的分子在前期研究中显示出双重优势：一方面在AML和T-ALL细胞中高表达，另一方面在健康组织中分布受限。研究人员通过构建靶向CD84的第二代CAR-T细胞(CART84)，在51例AML和8例T-ALL患者样本中验证了靶点表达特征，并利用PDX模型证实其治疗潜力。相关成果发表在血液学顶级期刊《Leukemia》上，为这两种难治性白血病带来了新的希望。

研究团队采用多学科技术手段展开攻关：通过流式细胞术系统评估CD84在造血系统的表达谱；构建含不同单链抗体的二代CAR载体；建立AML/T-ALL患者来源异种移植(PDX)模型评估疗效；采用人源化小鼠模型预测骨髓毒性；结合组织微阵列分析靶点安全性。特别值得注意的是，研究纳入了包括TP53突变、MECOM重排等高危AML亚型样本，增强了临床转化价值。

CD84受体：血液肿瘤的新靶点

生物信息学分析揭示CD84在AML中的表达量是正常细胞的10倍，在伴t(11;19)KMT2A/MLLT1重排的不良预后AML中尤为突出。流式检测显示51例AML患者中CD84表达与CD33相当，其中TP53突变亚型阳性率达95%。在T-ALL中，6/8患者样本显示>95%的CD84阳性率。

CAR-T细胞的构建与优化

研究人员设计了含CD8α铰链区、4-1BB共刺激域和CD3ζ信号域的二代CAR载体。从6种候选scFv中筛选出152.3和153.5两个克隆，其在体外对MOLM-13(AML)和MOLT-4(T-ALL)细胞系的杀伤效率达80-90%，且细胞因子分泌可控。特别值得注意的是，CART84成功避免了T细胞自相残杀问题，无需基因编辑即可实现稳定扩增。

体内外疗效验证

在AML PDX模型中，单次输注5×10⁶ CART84即可清除外周血和骨髓中的白血病细胞，显著延长小鼠生存期。对伴t(11;19)KMT2A/MLLT1重排的难治性AML模型同样有效。在T-ALL PDX模型中，CART84使动物生存期延长2-3周，且83%的小鼠达到骨髓完全缓解。

安全性评估

组织微阵列显示CD84抗体153-4D9(临床候选克隆)不与心、肺、肝、肾等实质器官结合。虽然CD34⁺造血干细胞表达CD84，但体外实验显示CART84对其杀伤率<20%。人源化小鼠模型中观察到可逆的B细胞减少，但所有造血谱系均得以保留。

这项研究确立了CD84作为AML/T-ALL治疗的新靶点，其独特优势在于：①靶点覆盖广，尤其对现有疗法反应差的高危亚型(如TP53突变/MECOM重排AML)有效；②安全性优于CD33/CD123靶向疗法；③解决了T-ALL治疗中常见的自相残杀难题。研究者特别指出，CART84治疗后桥接异基因造血干细胞移植的策略，可同时解决白血病复发和免疫重建问题。目前基于153.5克隆的I/II期临床试验(EudraCT 2024-519966-31-00)已获批开展，将为难治性白血病患者带来新的治疗选择。该研究不仅提供了新型治疗工具，更拓宽了对SLAM家族分子在肿瘤微环境中作用机制的认知，为后续联合治疗策略的开发奠定基础。