热可逆组装聚合物囊泡高效递送蛋白质与siRNA生物制剂的新策略

研究人员针对生物大分子(如蛋白质和siRNA)递送系统存在的制备复杂、载药效率低等问题，开发了基于温度响应性嵌段共聚物的聚合物囊泡(PSs)平台。该平台可在室温下自组装形成均一纳米颗粒，实现蛋白质>75%、siRNA近100%的高效包载，成功应用于蛋白质亚单位疫苗、免疫耐受诱导和癌症RNA干扰治疗，为生物制剂递送提供了简化工艺的新方案。

　　

在生物医药领域，如何安全高效地递送蛋白质和核酸类药物一直是重大挑战。传统脂质纳米颗粒(LNPs)虽在mRNA疫苗中取得成功，但存在存储稳定性差、制备工艺复杂等问题，且难以适配蛋白质递送。聚合物囊泡(PSs)作为替代方案，又受限于有机溶剂的使用、载药效率低(<20%)和后纯化步骤繁琐等技术瓶颈。这些限制严重阻碍了生物制剂的临床应用，特别是在需要同时递送多种治疗剂(如疫苗组合或联合疗法)的场景下。

芝加哥大学(University of Chicago)的Samir Hossainy、Seounghun Kang等研究人员在《Nature Biomedical Engineering》发表研究，开发了一种基于聚(二甘醇乙醚丙烯酸酯)(pDEGEA)的温度响应性嵌段共聚物系统。该材料在4-7°C水溶液中溶解，在室温(>20°C)自发组装成100 nm左右的均一囊泡，无需有机溶剂和后纯化步骤。通过引入带正电的季铵基团(pTMAEA)和甘露糖靶向基团，实现了蛋白质(75-90%)和siRNA(~100%)的高效包载，载药量可达20 wt%。冻干制剂可在常规冷藏条件下长期保存，使用时仅需复溶即可自组装成功能纳米颗粒。

研究采用RAFT聚合合成嵌段共聚物，通过动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征纳米颗粒形态，利用流式细胞术和ELISA评估免疫效果。关键创新在于：1)设计具有低临界溶解温度(LCST)的pDEGEA₁₃₀嵌段，实现温度触发自组装；2)通过共聚物混合(T_xM_y命名法)精确调控表面电荷和靶向性；3)建立无需纯化的"混合-冻干-复溶"简易工艺流程。

在疫苗应用方面，包裹卵清蛋白(OVA)的PSs经单次免疫即可产生持续1年的抗体滴度，显著优于游离蛋白+CpG佐剂对照组。机制研究表明，PSs能增强抗原呈递细胞(APCs)摄取，通过MHC-I途径激活CD8⁺ T细胞，产生IFNγ⁺TNF⁺双阳性细胞(图4)。在过敏哮喘模型中，静脉注射甘露糖修饰的PSs(T₃₃M₁₀-OVA)可降低肺部和气道嗜酸性粒细胞浸润，减少IgE产生(图5)，证实其诱导免疫耐受的能力。

在癌症治疗方面，PSs包裹的siRNA靶向VEGF-A和Bcl-2基因，在人乳腺癌MCF-7模型中使肿瘤生长停滞(图6)。与临床用LNPs相比，PSs组生存期显著延长，这归因于：1)聚丙烯酸酯骨架在内涵体酸性环境中的水解特性促进siRNA释放；2)高分子量聚合物链缠结增强肿瘤内滞留。

该研究的重要意义在于：1)创建了"一锅法"制备的生物制剂通用递送平台，简化了从实验室到临床的转化路径；2)突破了蛋白质与核酸共递送的技术瓶颈，为联合疗法开发提供新工具；3)冻干稳定性解决了冷链运输难题，尤其适用于资源有限地区。这种模块化设计允许通过改变嵌段组成适配不同治疗场景，如传染病疫苗、自身免疫病逆转疫苗和肿瘤免疫联合治疗等。未来研究可进一步探索静脉给药靶向性和多抗原共递送策略，推动个性化医疗发展。