仿生聚合物囊纳米反应器靶向肝细胞解毒治疗药物性肝损伤

为解决药物性肝损伤（DILI）中活性氧（ROS）过度积累和炎症反应导致的肝细胞损伤问题，研究人员开发了一种肝细胞靶向的抗氧化聚合物囊纳米反应器（CS@PS），用于共递送过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）。该系统通过半透膜保护酶活性并选择性清除ROS，显著降低了APAP诱导的肝损伤模型中的氧化应激和炎症因子水平，为DILI治疗提供了创新策略。

药物性肝损伤（DILI）是临床常见的药物不良反应，严重时可导致急性肝衰竭甚至死亡。其核心机制是药物代谢过程中产生的过量活性氧（ROS）引发氧化应激和炎症反应，而现有疗法如N-乙酰半胱氨酸（NAC）因治疗窗口窄和靶向性不足效果有限。天然抗氧化酶（如CAT和SOD）虽催化效率高，但存在体内稳定性差和细胞摄取率低的问题。如何实现高效、靶向的ROS清除成为DILI治疗的关键挑战。

北京大学深圳医院精准医学研究院的研究团队设计了一种仿生聚合物囊纳米反应器（CS@PS），通过共递送CAT和SOD靶向肝细胞，解决了上述难题。该研究发表在《Materials Today Bio》上，展示了CS@PS在APAP诱导的DILI模型中的显著疗效。

研究采用动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）和流式细胞术等技术表征纳米反应器的理化性质；通过体外细胞实验验证其ROS清除和抗炎效果；利用代谢组学分析APAP损伤及治疗后的代谢通路变化。

结果与讨论

1. CS@PS的制备与表征

   通过自组装策略将CAT和SOD封装于PEG-PLGA聚合物囊中，形成粒径约150 nm、PDI为0.2的均匀球形颗粒（TEM验证）。半透膜设计使小分子ROS（如H₂O₂和O₂^•?）自由通过，同时保护酶免遭降解。体外实验显示CS@PS保留60% CAT和90% SOD活性，且无显著细胞毒性或溶血反应。

2. 体外抗ROS与抗炎效应

   在FL83B和HepG2细胞中，CS@PS的摄取效率比游离酶高3-5倍（流式验证），并有效逃逸溶酶体。DCFH-DA荧光探针证实其可清除H₂O₂和LPS诱导的ROS，同时降低TNF-α、IL-6等炎症因子水平。

3. 体内靶向性与治疗效果

   DiD标记实验显示CS@PS在肝脏富集率达75%（非靶向对照组CS@PA9分布于肺和肝）。APAP模型小鼠经CS@PS治疗后，血清ALT/AST水平恢复至正常，肝脏ROS荧光强度显著降低，且代谢组学揭示其逆转了LysoPC和PG等膜脂代谢紊乱，调控色氨酸/酪氨酸代谢通路。

结论与意义

该研究创新性地将仿生递送系统与酶催化解毒相结合，CS@PS通过双重ROS清除和抗炎作用，为DILI提供了互补于NAC的疗法。其肝靶向性和代谢调控能力还可拓展至其他ROS相关疾病（如缺血再灌注损伤）。未来需进一步评估长期安全性和规模化生产可行性，但其设计思路为肝脏精准医学提供了通用技术平台。