铁死亡相关基因标记物SIRT3/RRM2/PANX2在葡萄膜黑色素瘤预后预测及免疫微环境调控中的临床价值

本研究创新性地整合LASSO回归和随机森林(RF)算法，构建了包含SIRT3、RRM2和PANX2的铁死亡相关基因(FRG)预后模型，成功将葡萄膜黑色素瘤(UVM)患者分层为具有显著生存差异的高/低风险组。该特征不仅可作为独立预后因子（HR=2.34, 95%CI 1.67-3.28），还揭示了高风险组免疫抑制微环境（Treg细胞升高、巨噬细胞浸润）与免疫检查点抑制剂(ICB)响应降低的关联。体外实验证实SIRT3通过调控铁死亡敏感性发挥抑癌作用，为UVM精准治疗提供新靶点。

　　

关键发现

• 基于机器学习构建的3基因特征（SIRT3/RRM2/PANX2）可准确预测UVM患者生存期（训练集AUC=0.82）

• 高风险组呈现典型铁死亡抵抗特征：谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)上调、脂质ROS降低

• 单细胞分析揭示高风险组存在M2型巨噬细胞极化及PD-L1⁺CD8⁺T细胞耗竭

讨论

本研究首次系统阐释了FRGs在UVM中的"双刃剑"作用：一方面，SIRT3通过维持线粒体稳态增强铁死亡敏感性（P<0.001）；另一方面，RRM2-PANX2轴可能通过NF-κB通路促进免疫逃逸。值得注意的是，高风险组对Erastin（经典铁死亡诱导剂）的IC₅₀值升高2.3倍，但对组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)敏感性增加，提示联合治疗潜力。

结论

这项多组学研究不仅提供了可临床转化的预后工具，更揭示了UVM中铁死亡-免疫串扰（ferroptosis-immunity crosstalk）的分子基础。特别地，SIRT3被鉴定为"铁死亡开关"，其小分子激动剂或可逆转UVM治疗耐药性。