HNTf中的机制细节以及水对功能化3-异铬酮合成的调控：[3,3]与[1,3] O → C重排反应

《Molecular Catalysis》：Mechanistic details into HNTf 2 and water regulated the synthesis of functionalized 3-isochromanones: [3,3] vs [1,3] O → C rearrangement

本文通过密度泛函理论计算，探究了三氟甲磺酰氢（HNTf2）催化allyl ether-tethered ynamides合成手性氧杂环化合物的机理。发现[3,3]-allyl重排机制（M2）比[1,3]-重排更有利，其高对映选择性的来源与催化剂NTf2^-和水的协同作用导致的过渡态扭曲有关。研究为优化该反应提供了理论依据。

　　本研究探讨了由三氟甲磺酸（HNTf?）催化，以烯胺类化合物为底物，通过烯醚键连接合成手性含氧杂环化合物的反应机制。通过密度泛函理论（DFT）计算，研究人员对两种可能的重排模式进行了系统分析，即M1（[1,3] O→C重排）和M2（[3,3] O→C重排），并发现M2模式在能量上更具优势。该反应涉及一系列关键步骤，包括底物的质子化、C?O键的形成、[3,3]重排、水分子的加成、逐步的氢转移以及C?N键的断裂与HNTf?的再生。研究还进一步分析了决定对映选择性的关键过渡态，并发现对映选择性的产生主要归因于过渡态中有利的结构畸变。

3-异色满酮是一种在药物化学和天然产物中具有重要地位的含氧杂环化合物。这类化合物不仅是许多生物活性分子的基本骨架，而且在合成过程中也具有较高的挑战性。目前，尽管已有多种方法用于合成3-异色满酮，但大多数方法仍然依赖于过渡金属催化剂，且通常需要复杂的反应条件，如特定的配体、额外的添加剂、较高的反应温度以及合适的酸碱环境。这些因素不仅增加了反应的复杂性，还可能影响反应的效率和选择性。因此，开发更加简便、高效的合成方法对于推动3-异色满酮的合成具有重要意义。

近年来，随着DFT计算技术的不断进步，其在催化反应研究中的应用日益广泛。通过DFT计算，研究人员能够深入理解反应机制，并为优化反应条件提供理论依据。在本研究中，DFT被用于分析由HNTf?催化，以烯醚键连接的烯胺类化合物为底物的反应过程。研究团队选择了代表性的底物体系（如1a和1b），并对其反应机制进行了详细探讨。通过计算，他们不仅明确了反应的合理路径，还揭示了烯基重排过程中优先选择的模式及其原因。此外，研究还分析了催化剂和微量水在反应中所起的具体作用，并构建了一个能够解释其如何实现高选择性的模型。

在反应过程中，HNTf?作为催化剂，其阴离子形式NTf??则在重排过程中起到辅助作用。NTf??不仅能够促进质子转移，还能稳定反应中间体，从而提高反应的效率和选择性。同时，水分子在反应中也扮演了重要角色，其不仅是反应的参与者，还具有稳定和催化双重功能。通过计算，研究人员发现水分子能够有效促进质子转移，从而影响最终产物的形成。此外，研究还发现，当使用带有手性叔丁基取代的氧唑烷酮作为微量的手性导向基团时，反应能够实现高达94%的对映选择性（ee）。这表明，手性导向基团与催化剂之间的协同作用对于实现高对映选择性至关重要。

为了进一步理解反应中对映选择性的来源，研究人员对关键的过渡态进行了结构畸变-相互作用分析。结果显示，对映选择性的产生主要归因于过渡态中结构的有利畸变。这种畸变不仅影响了过渡态的能量，还决定了反应路径的立体化学走向。因此，通过优化催化剂和手性导向基团的结构，可以进一步提高反应的选择性。此外，研究还发现，不同的辅助剂（如NTf??和H?O）在重排过程中可能对反应路径产生不同的影响，这表明在设计反应体系时，需要综合考虑辅助剂的种类及其在反应中的作用。

通过本研究的计算分析，研究人员不仅揭示了HNTf?催化下烯醚键连接的烯胺类化合物合成3-异色满酮的反应机制，还为优化反应条件提供了理论依据。研究结果表明，M2模式在能量上更具优势，且能够实现更高的对映选择性。这表明，在设计此类反应时，应优先考虑[3,3]重排模式，并结合合适的辅助剂和水分子，以提高反应的效率和选择性。此外，研究还发现，催化剂和手性导向基团之间的协同作用对于实现高对映选择性至关重要，这为未来开发新的合成方法提供了重要的指导。

研究团队在本研究中采用了多种计算方法，包括几何优化、频率计算和过渡态分析，以确保反应路径的准确性。所有计算均在Gaussian 09软件平台上进行，使用M06–2X杂化泛函结合6–31+G(d,p)基组进行气相计算。频率计算用于确定反应中的各个站点是极小值点还是鞍点，从而确保反应路径的合理性。此外，研究还考虑了溶剂效应，以模拟实际反应条件对反应过程的影响。通过这些计算，研究人员能够更准确地预测反应路径，并为实验研究提供理论支持。

在本研究中，研究人员还探讨了反应中各个关键步骤的细节，包括底物的质子化、C?O键的形成、[3,3]重排、水分子的加成、逐步的氢转移以及C?N键的断裂与HNTf?的再生。这些步骤构成了反应的整体流程，并且每个步骤都可能对反应的选择性和效率产生影响。通过分析这些步骤，研究人员能够更全面地理解反应机制，并为优化反应条件提供理论依据。此外，研究还发现，不同的辅助剂（如NTf??和H?O）在重排过程中可能对反应路径产生不同的影响，这表明在设计反应体系时，需要综合考虑辅助剂的种类及其在反应中的作用。

本研究的结果不仅为3-异色满酮的合成提供了新的理论支持，还为开发更加简便、高效的合成方法奠定了基础。通过DFT计算，研究人员能够深入理解反应机制，并为实验研究提供指导。此外，研究还揭示了催化剂和手性导向基团之间的协同作用对于实现高对映选择性的重要性，这为未来设计具有高选择性的反应体系提供了重要的启示。通过这些研究，研究人员希望能够推动此类反应在实际应用中的发展，并为合成手性含氧杂环化合物提供新的思路。

在本研究中，研究人员还对反应的各个关键步骤进行了详细分析，并探讨了不同辅助剂在反应中的作用。例如，NTf??在[3,3]重排过程中不仅能够促进质子转移，还能稳定反应中间体，从而提高反应的效率和选择性。同时，水分子在反应中也扮演了重要角色，其不仅是反应的参与者，还具有稳定和催化双重功能。通过计算，研究人员发现水分子能够有效促进质子转移，从而影响最终产物的形成。此外，研究还发现，当使用带有手性叔丁基取代的氧唑烷酮作为微量的手性导向基团时，反应能够实现高达94%的对映选择性（ee）。这表明，手性导向基团与催化剂之间的协同作用对于实现高对映选择性至关重要。

本研究的成果表明，通过合理选择催化剂和辅助剂，可以有效提高反应的选择性和效率。此外，研究还发现，不同的重排模式可能对反应路径产生不同的影响，这表明在设计反应体系时，需要综合考虑重排模式的种类及其在反应中的作用。通过这些研究，研究人员希望能够为合成手性含氧杂环化合物提供新的理论支持，并推动相关反应在实际应用中的发展。同时，本研究也为未来开发更加简便、高效的合成方法提供了重要的指导。

综上所述，本研究通过DFT计算深入探讨了HNTf?催化下烯醚键连接的烯胺类化合物合成3-异色满酮的反应机制。研究结果表明，M2模式在能量上更具优势，并且能够实现更高的对映选择性。通过分析不同辅助剂的作用，研究人员进一步揭示了反应中各个关键步骤的细节，并构建了一个能够解释高对映选择性的模型。这些发现不仅为3-异色满酮的合成提供了新的理论支持，还为开发更加简便、高效的合成方法奠定了基础。同时，本研究也为未来设计具有高选择性的反应体系提供了重要的启示，有望推动相关反应在实际应用中的发展。