METTL1-WDR4通过N7-甲基鸟苷（m7G）修饰促进胃癌迁移与增殖的分子机制及临床意义

这篇研究揭示了METTL1-WDR4复合体通过调控N7-甲基鸟苷（m7G）修饰水平，增强PIK3C2B和AKT mRNA稳定性，激活p-AKT通路，从而驱动胃癌（GC）恶性进展。创新性发现转录因子YY1与METTL1-WDR4形成正反馈环路，为胃癌诊断和靶向治疗提供了新策略。

　　

引言

胃癌（GC）作为全球高发恶性肿瘤，其转移是导致患者死亡的主因。近年研究发现，RNA表观修饰尤其是N⁷-甲基鸟苷（m7G）在肿瘤中发挥关键作用，但m7G修饰及其“书写酶”METTL1-WDR4在胃癌中的功能尚未明确。本研究通过多组学分析及功能实验，揭示了METTL1-WDR4-m7G轴在胃癌中的调控机制。

材料与方法

研究团队收集40对胃癌组织及配对癌旁样本，结合细胞模型（AGS、BGC-823等）和裸鼠移植瘤实验，采用RT-qPCR、Western blot（WB）、免疫组化（IHC）检测METTL1-WDR4表达。通过RNA-seq、MeRIP-seq、MeRIP-qPCR等技术解析m7G修饰靶点，并利用Transwell、CCK-8和克隆形成实验评估细胞表型。

结果

METTL1-WDR4在胃癌中高表达且预后不良

临床样本显示METTL1和WDR4在胃癌组织及患者血浆中显著上调（P<0.001），且与肿瘤大小、淋巴转移和临床分期正相关（表1-2）。Kaplan-Meier分析证实高表达患者总生存期（OS）更短（图1I），多因素分析提示其可作为独立预后标志物。

METTL1-WDR4促进胃癌细胞恶性表型

体外实验表明，敲低METTL1-WDR4抑制细胞迁移、侵袭和增殖（图2C-F），而过表达则反之。Dot blot证实METTL1-WDR4调控全局m7G水平（图3A-B），且双敲效果更显著。

机制解析：m7G-PIK3C2B/AKT-p-AKT轴

MeRIP-seq联合RNA-seq发现，METTL1-WDR4通过提升PIK3C2B和AKT mRNA的m7G修饰增强其稳定性（图3K-L），进而促进p-AKT过表达（图3H）。救援实验证实PIK3C2B或AKT过表达可逆转METTL1-WDR4敲低导致的表型抑制（图4A-D）。

YY1-METTL1-WDR4正反馈环路

生物信息学预测结合ChIP实验（图5E-G）显示，转录因子YY1直接激活METTL1和WDR4启动子。有趣的是，METTL1-WDR4亦通过m7G修饰稳定YY1 mRNA（图5J-M），形成促癌放大回路。

体内验证

裸鼠模型中，METTL1-WDR4敲低显著抑制皮下瘤体积（图6A-C）和肺转移灶（图6F），且瘤组织p-AKT和YY1表达降低（图6D-E）。

讨论与结论

本研究首次阐明METTL1-WDR4通过m7G依赖的PIK3C2B/AKT调控网络及YY1正反馈环路驱动胃癌进展（图6G）。该发现为开发m7G相关诊断标志物和靶向疗法提供了理论依据，具有重要转化医学价值。