AAV载体基因疗法改善小脑萎缩性儿童期神经退行性疾病（CONDCA）小鼠模型的神经功能缺陷

本研究针对由CCP1基因突变引起的儿童期神经退行性疾病CONDCA（目前无有效治疗手段），通过AAV载体递送截短型Ccp1Δ1蛋白，成功在小鼠模型中阻止浦肯野细胞退化并改善运动功能，为临床基因治疗提供了重要 preclinical 证据。

　　

儿童期神经退行性疾病伴小脑萎缩（CONDCA）是一种由ATP/GTP结合蛋白1（CCP1）基因双等位突变引发的致命性疾病，患者表现为进行性运动认知障碍，目前尚无有效疗法。CCP1作为胞浆羧肽酶，其 deglutamylase（去谷氨酸化）活性对神经元稳态至关重要。日本国立生理科学研究所（Department of Organ Pathology）的Hiroko Wada团队在《Molecular Therapy》发表研究，通过血脑屏障穿透型AAV载体，在Ccp1缺陷新生小鼠中表达N端截短但保留酶活性的Ccp1Δ1变体。

研究采用三种关键技术：1）构建靶向神经元的AAV-PHP.B载体系统；2）通过免疫荧光和Western blot验证Ccp1Δ1在浦肯野细胞中的表达；3）采用转棒测试和步态分析评估运动功能改善。

结果部分显示：

1. 浦肯野细胞保护：AAV介导的Ccp1Δ1表达使小脑皮层厚度增加42%，树突复杂度显著恢复

2. 酶活性保留：重组蛋白成功清除神经元中异常聚谷氨酸链（polyE信号降低68%）

3. 行为学改善：治疗组小鼠转棒跌落潜伏期延长3倍，步态摆动期变异系数下降55%

该研究首次证实 postnatal（出生后）基因治疗可干预CONDCA进展，其创新性在于：1）选择截短型而非全长CCP1以避免潜在毒性；2）突破血脑屏障递送限制；3）确立运动功能改善的量化标准。尽管未完全恢复正常生理水平，但为临床转化提供了关键时间窗和治疗靶点，尤其对其它微管蛋白修饰异常相关疾病（如某些遗传性共济失调）具有借鉴意义。