综述：硫化氢/多硫化物信号与神经元疾病

这篇综述系统阐述了硫化氢(H2S)和多硫化物(H2Sn)作为气体信号分子在神经系统中的调控机制，重点探讨了其通过蛋白巯基化修饰（persulfidation）调控NMDA受体、TRPA1通道等靶点的作用，及其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病和精神分裂症中的病理生理学意义。

　　

硫化氢/多硫化物信号与神经元疾病

引言

曾被视为环境毒气的硫化氢(H₂S)在哺乳动物脑组织中被发现后，其作为神经信号分子的身份得到确认。由胱硫醚β-合成酶(CBS)、胱硫醚γ-裂解酶(CSE)和3-巯基丙酮酸硫转移酶(3MST)催化生成的H₂S及其衍生物多硫化物(H₂S_n)，通过独特的蛋白翻译后修饰机制调控神经元活动、血管张力等生理过程。

硫烷硫与巯基化分子

组织中的"结合硫"指能被二硫苏糖醇(DTT)还原释放H₂S的硫键化合物，包括蛋白质半胱氨酸残基的过硫化修饰(P-CysSSH)。肝脏组织释放结合硫的速率显著快于脑组织，而心脏组织则表现出更强的H₂S结合能力，这种组织差异性暗示不同器官可能存在特异的硫醇氧化还原状态。

扩散与酶促的巯基化机制

与一氧化氮(NO)类似，H₂S既可通过扩散作用直接修饰靶蛋白，也能通过3MST的硫转移酶活性实现精准的酶促巯基化。研究发现3MST敲除动物中过硫化分子水平降低约50%，而CBS敲除则无此现象，证实3MST是产生"结合硫"的关键酶。

神经递质释放调控

Na₂S和Na₂S₂在体微透析实验显示：H₂S促进GABA和谷氨酸释放的作用强于H₂S₂，而两者对D-丝氨酸和甘氨酸的释放效果相当。值得注意的是，5-羟色胺可抑制H₂S释放却促进H₂S₃生成，揭示神经递质与硫化物代谢存在双向调控。

NMDA受体增强效应

H₂S通过还原NMDA受体配体结合域的二硫键增强其活性，但低浓度H₂S对长时程增强(LTP)的促进作用远超强还原剂DTT，暗示存在其他机制。最新证据表明，星形胶质细胞TRPA1通道激活后释放的D-丝氨酸可能参与此过程，但TRPA1敲除大鼠仍保留Na₂S₂诱导的D-丝氨酸释放，提示存在多通路调控。

内皮源性超极化因子(EDHF)

作为潜在的EDHF候选分子，3MST产生的多硫化物通过激活血管内皮TRPA1通道引起Ca²⁺内流，进而打开钙激活钾通道(IK_Ca/SK_Ca)产生超极化。该信号通过缝隙连接传导至平滑肌，与NO产生协同舒张效应。乙酰胆碱刺激可诱导野生型大鼠脑细胞释放多硫化物，但在3MST敲除体中消失。

H₂S/多硫化物/亚硫酸盐的细胞保护

在谷氨酸诱导的氧化应激(oxytosis)和铁死亡(ferroptosis)中，H₂S通过增强胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(Xc^-)活性和谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL)功能维持谷胱甘肽(GSH)水平；多硫化物则通过修饰Keap1释放Nrf2，激活抗氧化基因转录。值得注意的是，1μM亚硫酸盐即可发挥神经保护作用，但需警惕其与胱氨酸反应生成NMDA受体激动剂S-半胱氨酸磺酸盐的风险。

TRPA1通道的双向调控

意外发现TRPA1通道不仅作为多硫化物靶点，还参与硫代谢调控：TRPA1敲除大鼠脑中3MST及其底物半胱氨酸水平显著降低，果蝇神经元中甲硫氨酸和半胱氨酸含量分别降至野生型的15%和50%。此外，TRPA1缺失导致GABA水平升高约25%，提示其对抑制性神经递质系统的调控作用。

神经疾病中的病理机制

在精神分裂症患者中，血浆H₂S水平与工作记忆呈正相关，3MST表达量与症状严重程度评分正相关。阿尔茨海默病(AD)患者呈现H₂S和GSH水平降低，而唐氏综合征(DS)患者却因21号染色体上的CBS基因三拷贝导致H₂S过度积累。帕金森病(PD)患者中，parkin的亚硝基化修饰使其失活，而正常人群中该蛋白保持过硫化激活状态。

展望

硫化物信号系统的研究仍存在诸多未解之谜：H₂S与多硫化物在神经递质释放中的精确分工、TRPA1通道调控硫代谢的分子机制、以及过硫化与亚硝基化/亚磺酰化的交互作用等。深入理解这些机制将为神经精神疾病提供新的治疗靶点，如通过调节3MST活性或开发靶向硫代谢的特异性化合物。