Clemastine通过调控GSDMD/NLRP-3/Caspase-1/NF-κB信号通路缓解脓毒症诱导的肝损伤

本研究针对脓毒症(sepsis)导致的肝损伤这一临床难题，探索了抗组胺药物Clemastine(CLM)通过抑制NLRP-3/Caspase-1介导的细胞焦亡(pyroptosis)发挥肝保护作用的机制。研究人员通过盲肠结扎穿刺(CLP)模型证实，CLM预处理可显著降低促炎因子(IL-1β/IL-18/TNF-α)、氧化应激标志物(MDA)及凋亡相关蛋白(caspase-3/Bax)，同时上调抗氧化指标(GSH/SOD)和Klotho蛋白表达，其核心机制涉及抑制NLRP-3炎症小体激活及GSDMD c-NT裂解。该发现为脓毒症多器官功能障碍的临床干预提供了新靶点。

　　

脓毒症每年导致全球1100万人死亡，其中肝损伤发生率高达46%，但目前缺乏特异性治疗药物。脓毒症引发的过度炎症反应和细胞死亡途径（如细胞焦亡和凋亡）是器官损伤的核心机制。NLRP-3炎症小体激活后通过caspase-1切割GSDMD蛋白形成膜孔，释放IL-1β/IL-18等促炎因子，这一通路已成为治疗新靶点。抗组胺药Clemastine(CLM)因具有抗炎和神经保护作用备受关注，但其对脓毒症肝损伤的作用尚未阐明。

Deraya大学和Minia大学的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表研究，首次揭示CLM通过调控GSDMD/NLRP-3/Caspase-1/NF-κB通路减轻脓毒症肝损伤。研究采用CLP诱导的脓毒症大鼠模型，通过检测血清ALT/AST、肝组织氧化应激指标(MDA/GSH/SOD)、炎症因子(ELISA法)及关键蛋白表达(Western blot)等，结合组织病理学分析，系统评估了CLM的肝保护效应。

关键实验技术

1. 盲肠结扎穿刺(CLP)建立脓毒症模型

2. 肝功酶(ALT/AST)和氧化应激指标(MDA/GSH/SOD)检测

3. 炎症因子(IL-1β/IL-18/TNF-α)ELISA分析

4. qRT-PCR检测凋亡相关基因(Bax/Bcl-2/caspase-3/NF-κB)

5. Western blot分析NLRP-3/caspase-1/GSDMD c-NT蛋白表达

6. 肝组织H&E染色病理评分

研究结果

生存率与脓毒症标志物

CLM将CLP模型10天生存率从25%提升至80%，血清降钙素原(PCT)水平降低53%（p<0.05），表明其显著改善脓毒症预后。

肝功能与氧化应激

CLM剂量依赖性降低ALT/AST水平（50 mg/kg组较CLP下降68%），同时上调肝组织SOD活性（2.1倍）和GSH含量（p<0.05），逆转CLP诱导的MDA升高（降幅达62%）。

炎症与焦亡通路

CLM抑制关键促炎因子：

• TNF-α降低41%

• IL-1β降低49%

• IL-18降低55%

  Western blot显示NLRP-3、caspase-1和GSDMD c-NT蛋白表达分别减少72%、65%和58%（p<0.05）。

凋亡调控

qRT-PCR证实CLM下调促凋亡基因Bax（降幅54%）和caspase-3（降幅61%），同时上调抗凋亡基因Bcl-2（2.3倍）。Cleaved caspase-3蛋白表达减少67%。

组织病理学

CLM（50 mg/kg）组肝组织病理评分从CLP的11分降至3分，显著改善炎症浸润、血管充血和肝细胞气球样变。

结论与意义

该研究首次阐明CLM通过三重机制保护脓毒症肝损伤：

1. 抑制NLRP-3/caspase-1/GSDMD焦亡通路，减少IL-1β/IL-18释放

2. 调控Bax/Bcl-2平衡抑制凋亡

3. 增强Klotho介导的抗氧化防御

   研究为临床转化提供重要依据：CLM作为已上市药物，其术前应用可能降低术后脓毒症风险。未来需进一步验证其在多器官保护中的协同效应及最佳给药方案。