固定的酰基转移分子反应器能够实现空间位阻较大的肽的固相合成

《Nature Chemistry》：Immobilized acyl-transfer molecular reactors enable the solid-phase synthesis of sterically hindered peptides

引入核糖体模拟分子反应器优化固相多肽合成，解决空间位阻氨基酸转化效率低的问题，提升难肽自动化制备能力。

　　

摘要

将非天然氨基酸（如空间位阻的N-甲基化氨基酸或α,α-双取代氨基酸）引入肽中，可以改善其在制药和生物医学领域的应用性能。然而，目前的固相肽合成（SPPS）在引入空间位阻氨基酸时，由于从溶液到固体的两相酰基转移过程动力学较差，导致反应速率缓慢且产率较低。在这里，我们介绍了一种模拟核糖体的分子反应器，以促进在树脂上的邻近诱导的分子内（或分子间）酰基转移。这种策略绕过了传统SPPS中的两相酰基转移机制，提高了含有N-甲基化氨基酸和/或α,α-双取代氨基酸的空间位阻肽的合成效率，例如环孢素A和阿拉甲霉素F的类似物。这种模拟核糖体的分子反应器SPPS可以使用市售的树脂和试剂集成到现有的SPPS平台上，并且与标准合成设备具有很高的兼容性，从而实现了对药物重要且空间位阻较大的肽的自动化合成。