综述：从分子混沌到精准医学：整合人工智能与多组学数据实现天然产物的理性化应用治疗心肌肥厚

这篇综述创新性地提出通过整合人工智能(AI)、多组学技术与天然产物的多靶点特性，突破传统单靶点药物治疗心肌肥厚(CH)的局限。文章系统解析了钙信号紊乱、铁死亡(ferroptosis)-细胞焦亡(pyroptosis)炎症氧化应激环路等关键机制，并强调SIRT3/AMPK、TLR4/NF-κB等通路在精准干预中的核心地位，为从症状管理转向疾病逆转提供了新范式。

　　

从分子混沌到精准医学：解码心肌肥厚的治疗革命

生理适应与病理重塑的双面性

心肌肥厚(CH)可分为生理性和病理性两种类型。生理性肥厚见于运动员或孕妇，表现为可逆性心肌质量增加10-20%，由胰岛素样生长因子1(IGF-1)/PI3K/AKT/mTOR通路驱动，伴随毛细血管增生和能量代谢优化。而病理性肥厚则因高血压等应激导致，特征为胎儿基因(ANP/BNP)重新表达、纤维化和代谢重构，最终进展为心力衰竭(HF)。单细胞空间转录组技术揭示，这两种状态的关键区别在于心肌细胞与成纤维细胞的时空互作模式。

病理机制的分子拼图

钙信号紊乱是CH的核心驱动力。Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKIIδ)过度激活会触发核因子NFAT入核，而瞬时受体电位通道(TRPC1/3/6)介导的钙内流进一步恶化这一过程。代谢重编程表现为AMPK抑制和PPARα/PGC-1α轴失调，导致心肌细胞从脂肪酸氧化转向糖酵解。更值得注意的是，铁死亡与细胞焦亡形成"死亡交叉对话"：铁依赖性脂质过氧化产生大量活性氧(ROS)，激活NLRP3炎症小体释放IL-1β，形成促炎-氧化应激的正反馈环路。

技术创新的三维突破

单细胞时空组学技术如同"分子显微镜"，成功捕捉到病理性肥厚中SIRT3⁺心肌细胞亚群的时空特异性消失。人工智能算法则通过LASSO回归和随机森林模型，从天然产物库中筛选出黄芩苷等候选化合物，其通过同时抑制MAPK和激活SIRT3的双重机制，效果优于传统单靶点药物。肠道菌群代谢物如氧化三甲胺(TMAO)通过HDACs-PHF21B表观遗传轴加剧纤维化，而粪菌移植可恢复菌群平衡并改善心功能。

天然产物的智慧调控

天然产物展现出"一石多鸟"的调控优势：

• 人参皂苷Rb1通过FADD-PPARα轴选择性激活PI3K/AKT的保护性分支

• 黄芪甲苷IV通过抑制Calpain-1同时激活mTOR，维持自噬平衡

• 丹参酮IIA通过m⁶A甲基化修饰下调半乳糖凝集素-3表达

• 槲皮素通过阻断TLR4二聚化实现"抗炎-抗氧化"双效协同

未来展望：从治疗到重建

下一代CH治疗将聚焦三大转变：从下游干预转为上游预防（如肠道菌群调控），从单靶点药物转为网络调节剂（如AMPK/TLR4双通路调控），从器官治疗转为系统干预（整合代谢-免疫-心血管网络）。随着基因编辑和靶向递送技术的发展，未来十年或将实现从"延缓心衰"到"逆转肥厚"的治疗范式革命。正如文中所言：心脏的未来不在手术刀下，而在对分子网络的精准调控中。