霍朴夏苓汤通过重塑肠道菌群及相关代谢物对胃癌前病变的防治作用机制研究

本研究针对胃癌前病变(GPL)临床治疗药物匮乏的现状，探讨了传统中药霍朴夏苓汤(HPXLD)的干预机制。研究人员通过建立MNNG诱导的小鼠GPL模型，结合16S rDNA测序和非靶向代谢组学技术，发现HPXLD能显著改善胃黏膜病理损伤，调节肠道菌群结构（增加拟杆菌门/放线菌门，减少厚壁菌门），并通过色氨酸代谢通路(TDO2/IDO1)调控菌群-代谢物-炎症轴。该研究为中药复方治疗GPL提供了微生物组学层面的科学依据，发表于《Phytomedicine》。

　　

胃癌是全球高发的消化道恶性肿瘤，其发生发展遵循"萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→癌变"的渐进过程。在这个癌前病变阶段，临床面临早期诊断困难和治疗手段匮乏的双重困境——目前仅对伴有严重胃食管反流或确诊黏膜内癌的少数患者实施内镜下黏膜切除术，大多数患者缺乏有效的药物治疗方案。与此同时，肠道菌群失调与慢性炎症微环境的相互作用，已被证实是推动胃黏膜恶性转化的重要推手。

河北医科大学第四医院科研中心的研究团队将目光投向了具有数百年临床应用历史的传统中药复方霍朴夏苓汤(HPXLD)。这个源自清代医籍《医原》的经典方剂，由藿香、厚朴、半夏、茯苓等11味中药组成，既往临床观察显示其对脾胃湿热型消化系统疾病具有显著疗效。团队前期研究发现HPXLD能明显改善GPL患者临床症状并具有抗炎特性，但其系统作用机制尚未阐明。

为揭示HPXLD的科学内涵，研究人员设计了一套整合现代多组学技术的实验方案。首先采用超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)建立了HPXLD的化学成分指纹图谱，鉴定出33个主要化合物，包括黄酮类、异黄酮、有机酸等活性成分。随后通过N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)联合间歇性饥饿法构建小鼠GPL模型，动态观察发现模型组在28周时成功出现高级别上皮内瘤变(HGIN)，并伴随炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的显著升高及肠化生标志物CDX2、MSI1的异常表达。

在机制研究方面，团队运用三大关键技术：

1）通过16S rDNA测序分析肠道菌群结构变化，采用LEfSe算法识别差异菌群；

2）基于LC-MS的非靶向代谢组学结合MetOrigin平台进行代谢通路溯源；

3）免疫组化与Western blot检测炎症因子及代谢关键酶表达。所有实验均设置高、低剂量HPXLD组与阳性对照维酶素(VIT)组进行对比。

【HPXLD有效阻断GPL模型小鼠的病理进程】

组织病理学显示HPXLD显著改善胃黏膜萎缩和腺体结构紊乱，H&E染色显示治疗组胃腺体数量接近正常水平。免疫组化证实HPXLD能下调促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达，同时抑制肠化生标志物CDX2和干细胞标记物MSI1的异常激活。

【HPXLD对GPL模型小鼠肠道菌群的影响评估】

α多样性分析显示HPXLD显著恢复模型组降低的Shannon和Chao指数。在门水平上，HPXLD使拟杆菌门(Bacteroidota)相对丰度提升2.1倍，放线菌门(Actinobacteria)增加1.8倍，而厚壁菌门(Firmicutes)降低37%。特别值得注意的是，HPXLD促进双歧杆菌(Bifidobacterium)等益生菌增殖，同时抑制螺杆菌(Helicobacter)的过度生长，这种调节效果优于传统药物VIT。

【HPXLD对GPL模型小鼠的代谢组学分析】

OPLS-DA模型揭示HPXLD能逆转75种差异代谢物的异常变化，其中26种上调代谢物（如乙酰水杨酸、吲哚乙酸）和22种下调代谢物（如γ-氨基丁酸GABA、琥珀酸）恢复至接近正常水平。MetaboAnalyst通路富集显示色氨酸代谢、丁酸代谢和TCA循环是HPXLD调控的核心通路。

【整合代谢组学与肠道菌群分析】

通过MetOrigin平台构建的Sankey网络图揭示，HPXLD通过调节Adlercreutzia、Turicibacter等菌属，影响3-羟基邻氨基苯甲酸、犬尿喹啉酸等色氨酸代谢产物的生成。Western blot证实HPXLD显著下调色氨酸代谢关键酶IDO1和TDO2的表达水平，这可能是其抗炎作用的重要机制。

这项研究首次系统阐释了HPXLD通过"菌群-代谢-炎症"多维网络发挥GPL防治作用的科学机制。具体表现为：重塑肠道微生态平衡（提升益生菌/抑制病原菌）→ 调节色氨酸代谢通路（抑制IDO1/TDO2）→ 减轻胃黏膜炎症反应（降低IL-1β/IL-6/TNF-α）→ 延缓胃黏膜肠化生进程（抑制CDX2/MSI1）。该发现不仅为传统中药的现代化研究提供了范式，更重要的是为临床GPL的干预提供了具有明确作用靶点的治疗方案。

研究也存在若干局限：样本量较小可能影响统计效力；缺乏菌群移植实验直接验证因果关联；对HPXLD活性成分与特定菌群的相互作用机制仍需深入解析。团队表示正在开展更大规模的临床验证研究，并计划通过宏基因组测序进一步揭示菌株水平的变化规律。这些后续工作将有助于推动HPXLD从实验研究向临床转化的进程。