果蝇模型驱动天然产物药物发现：解锁自然药库的新策略

天然产物作为药物开发的宝贵资源，其筛选面临模型系统不足的挑战。海军军医大学药学院的研究人员系统综述了黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）在天然产物筛选中的应用价值，阐明了其表型筛选体系、遗传工具和自动化技术（如FlyMAX系统）的优势，为加速天然产物药物发现提供了高效、低成本的解决方案。该研究发表于《Phytomedicine》，为转化医学研究开辟了新路径。

　　

自然界蕴藏着丰富的药用资源，约50%的FDA批准药物源自天然产物或其衍生物。然而传统药物筛选面临细胞模型与人体差异大、哺乳动物实验成本高昂等瓶颈。黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）因其与人类75%疾病基因同源、生命周期短、成本低廉等优势，成为理想的替代模型，但其在天然产物筛选中的系统应用尚未充分开发。

海军军医大学药学院药用植物学教研室的Xiao Sheng、Jianzheng He和Lei Zhang团队在《Phytomedicine》发表综述，系统阐述了果蝇模型在天然产物药物开发中的独特价值。研究通过PubMed系统性文献分析（2015-2025），整合表型筛选、遗传操作和新型FlyMAX自动化技术，构建了多维度评价体系。

关键技术包括：1）建立胚胎注射、幼虫摄食、成虫气雾暴露等多途径给药方案；2）应用GAL4/UAS系统、RNAi和CRISPR-Cas9等遗传工具进行靶点验证；3）采用FlyMAX系统实现每日千只果蝇的高通量处理；4）通过DAMS（Drosophila Activity Monitoring System）监测运动、睡眠等行为表型；5）结合组织学分析评估肠道、心脏等器官功能。

研究结果揭示：

1. 生命周期与给药技术：果蝇10-12天的快速发育周期支持高效筛选，FlyMAX系统通过深度学习实现表型自动分析，处理效率达1000只/天。

2. 表型筛选价值：涵盖形态（眼/翅异常）、行为（寿命、攀爬能力）、生理（心脏收缩）等多维度指标。如紫甘薯提取物通过激活自噬相关基因Atg1/Atg8延长寿命23%。

3. 遗传工具应用：四步策略包括正向遗传筛选（A）、人类疾病变异验证（B）、随机遗传筛选（C）和化合物筛选（D），成功用于帕金森病模型中的天然产物筛选。

4. 疾病模型应用：

   • 抗衰老：黄芪多糖通过抑制JAK-STAT和TOR通路延长寿命；

   • 神经退行性疾病：姜黄素降低α-突触核蛋白毒性，改善帕金森模型运动功能；

   • 炎症性肠病：水飞蓟宾通过JNK通路抑制肠道干细胞（ISC）过度增殖。

讨论指出，果蝇模型能显著降低药物开发成本（较哺乳动物模型节约90%费用），但存在代谢通路差异等局限。研究建议未来结合类器官芯片和AI预测模型（如多组学分析）提升转化价值。该框架为从15,000种已知药用植物中筛选先导化合物提供了标准化方案，尤其适用于资源有限的研究机构。

这项研究首次系统整合了果蝇模型在天然产物筛选中的技术体系，其建立的表型-遗传-自动化三位一体策略，为抗衰老药物、神经保护剂等开发提供了新范式。通过将传统天然药物与现代遗传学技术结合，有力推动了从"自然药库"到临床应用的转化进程。