基于全基因组孟德尔随机化系统筛选焦磷酸钙沉积病的潜在药物靶点研究

来自多机构的研究人员针对焦磷酸钙沉积病(CPPD)缺乏有效药物治疗的现状，通过整合可成药基因组、血液/骨骼肌组织的顺式表达数量性状位点(cis-eQTL)/蛋白质数量性状位点(cis-pQTL)及全基因组关联研究(GWAS)数据，运用孟德尔随机化(MR)方法鉴定出ULK3、CSK、PPIE和NFKB1四个潜在治疗靶点，经贝叶斯共定位验证(PPH4>80%)和表型组MR分析证实其安全性，为开发CPPD创新疗法提供重要依据。

　　

这项突破性研究系统探索了焦磷酸钙沉积病(CPPD)的潜在治疗靶点。通过创新的多组学整合策略，研究团队将可成药基因组(druggable genome)数据与人类血液/骨骼肌组织的顺式表达数量性状位点(cis-eQTL)和顺式蛋白质数量性状位点(cis-pQTL)数据相结合，并整合了CPPD相关的全基因组关联研究(GWAS)汇总统计数据。

采用孟德尔随机化(MR)这一强大的因果推断方法，研究揭示了四个关键靶点：ULK3、CSK、PPIE和NFKB1。令人振奋的是，这些发现通过了严格的贝叶斯共定位验证(后验概率PPH4>80%)。数据分析显示，ULK3(血液eQTL β=0.62，P=0.015)、CSK(肌肉eQTL β=0.98，P=0.037)和PPIE(血液pQTL β=1.06，P=0.032)的表达上调与CPPD风险呈正相关，而NFKB1则表现出保护作用(肌肉eQTL β=-1.95，P=0.001)。

为确保临床转化安全性，研究团队进一步开展表型组孟德尔随机化(Phe-MR)分析，证实这些靶点无明显不良反应。该成果不仅为CPPD药物开发指明方向，更展示了多组学整合策略在靶点发现中的强大潜力。