异槲皮苷通过调控肠道菌群和抑制NLRP3炎症小体激活减轻肠缺血再灌注损伤

推荐：针对肠缺血再灌注(II/R)损伤高死亡率(50%-90%)且缺乏有效药物的临床难题，研究人员通过网络药理学结合体内外实验，发现异槲皮苷(IQ)能显著增强肠道屏障完整性、改善菌群结构，并通过Nrf2/HO-1通路抑制NLRP3炎症小体激活，为II/R治疗提供新策略。

　　

肠缺血再灌注损伤(II/R)是创伤、休克、肠移植等临床急症中的致命并发症，死亡率高达50%-90%，但现有药物治疗效果有限。这种损伤会导致肠上皮坏死、绒毛脱落，并伴随严重的氧化应激和炎症反应。更棘手的是，肠道菌群失衡会进一步加剧损伤，形成恶性循环。面对这一临床难题，南通大学附属妇幼保健院遗传与生殖医学研究所的研究团队将目光投向了一种天然黄酮类化合物——异槲皮苷(Isoquercitrin, IQ)。这种广泛存在于植物中的物质已被证实具有抗炎和抗氧化特性，但其在II/R损伤中的作用机制尚不明确。

研究人员通过创新性的多学科交叉研究，在《Redox Biology》发表论文揭示了IQ的肠道保护机制。研究整合了网络药理学预测、小鼠II/R模型和细胞氧糖剥夺/再灌注(OGD/R)模型，采用16S rRNA测序分析菌群变化，结合Western blot、免疫荧光等技术检测NLRP3炎症小体和Nrf2/HO-1通路关键蛋白表达，并通过分子对接验证IQ与靶蛋白的结合特性。

IQ减轻II/R诱导的肠道损伤

通过建立小鼠肠系膜动脉阻断模型，研究发现IQ治疗组(20-40 mg/kg)显著改善肠道水肿和绒毛结构破坏，Chiu评分降低。体外实验显示，IQ(25 μM对IEC-6细胞，200 μM对Caco-2细胞)能有效提升OGD/R后的细胞存活率。

IQ增强肠道屏障功能

Western blot和免疫荧光证实，IQ能逆转II/R导致的紧密连接蛋白ZO-1表达下降，修复上皮细胞间连接。这种保护作用与减轻氧化应激密切相关——IQ显著降低组织MDA含量，提高GSH/GSSG比值和SOD活性。

IQ重塑肠道菌群结构

16S rRNA测序显示II/R导致疣微菌门(Verrucomicrobia)异常增殖，而IQ处理恢复了拟杆菌门(Bacteroidota)的相对丰度，降低Firmicutes/Bacteroidota比值，α多样性指数(Shannon、Simpson等)显著改善。

网络药理学揭示作用靶点

通过SwissTarget和GeneCards数据库筛选出52个潜在靶点，分子对接表明IQ与NLRP3(-3.46 kcal/mol)和SRC(-6.57 kcal/mol)等核心蛋白有良好结合。KEGG分析提示其通过氧化还原和炎症相关通路发挥作用。

抑制NLRP3炎症小体激活

IQ剂量依赖性地抑制NLRP3、Caspase-1、ASC等炎症小体组分的表达，降低下游IL-1β、IL-6和KC等炎症因子水平。流式检测显示血清IL-6水平从模型组的487.6 pg/mL降至IQ组的215.3 pg/mL。

激活Nrf2/HO-1抗氧化通路

核蛋白分离实验证实IQ促进Nrf2核转位，上调HO-1表达。当使用Nrf2抑制剂ML385(2.5 μM)或siNrf2转染后，IQ的抗氧化和屏障保护作用被完全抵消，ROS清除能力下降约60%。

这项研究首次系统阐明了IQ通过"菌群-氧化应激-炎症"多维调控网络缓解II/R损伤的机制。其创新性体现在：发现IQ能同时靶向NLRP3炎症小体和Nrf2/HO-1通路；证实菌群调节是其肠道保护作用的关键环节；为开发基于黄酮类化合物的多靶点II/R治疗策略提供理论依据。值得注意的是，研究中采用的网络药理学方法有效预测了IQ的作用靶点，这种"干湿结合"的研究范式为天然药物机制研究提供了范例。未来研究可进一步探索IQ对巨噬细胞极化的影响，以及不同给药方式的疗效差异，推动其临床转化应用。