雷诺现象与心血管疾病和静脉血栓栓塞的风险增加有关

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Raynaud’s phenomenon is associated with an increased risk of cardiovascular disease and venous thromboembolism

雷诺现象（RP）与心血管疾病（CVD）及静脉血栓栓塞（VTE）风险增加相关，独立于年龄和传统心血管危险因素。本研究通过匹配肠易激综合征（IBS）作为对照组，分析30,088例<45岁和60,145例≥45岁RP患者的CVD/VTE事件。结果显示，RP患者MACE（HR 1.23）和VTE（HR 1.32）风险显著高于IBS对照组，且各亚组均保持统计显著性。该研究首次系统评估无SARDs的RP患者心血管及静脉血栓风险，强调RP作为潜在血管病变前驱的公共卫生意义。

　　
本研究由曼彻斯特大学肌肉骨骼研究中心的多学科团队主导，聚焦于原发性雷诺现象（PRP）患者心血管疾病（CVD）及静脉血栓栓塞（VTE）的长期风险，填补了现有医学证据的空白。研究通过整合北美140余家医疗机构的电子健康记录（EHR），构建了包含30万匹配病例的大型队列数据库，首次系统论证了无继发系统性疾病（SARDs）的PRP患者存在独立于传统风险因素的CVD和VTE风险增量。

研究采用双年龄分层设计（<45岁与≥45岁），以肠易激综合征（IBS）作为对照组。这种对照选择具有双重合理性：其一，IBS与PRP共享年轻女性高发特征（IBS男女比例1:1.5，PRP为1:0.8），其二，IBS明确缺乏与动脉/静脉血栓的强关联性。通过1:1倾向得分匹配技术，研究成功消除了人口统计学、共病（如高血压、糖尿病）、药物使用（如抗抑郁药、降压药）等混杂因素的影响，其中标准差差（SMD）均控制在0.1以下，确保了组间可比性。

核心发现显示，在排除系统性硬化症（SSc）等SARDs的干扰后，PRP患者CVD风险显著升高。对于<45岁组，主要心血管事件（MACE）风险比（HR）达1.23（95%CI 1.07-1.42），静脉血栓风险HR 1.32（95%CI 1.19-1.46）。该效应在≥45岁群体中同样存在，MACE风险HR 1.17（95%CI 1.13-1.22），VTE风险HR 1.20（95%CI 1.14-1.26）。值得注意的是，所有亚组中心肌梗死（HR 1.19-1.24）和肺栓塞（HR 1.17-1.26）的增量风险均具有统计学意义，而深静脉血栓（DVT）因事件数量较少（<45岁组仅26例）置信区间较宽（HR 1.86，95%CI 0.97-3.57）。

该研究颠覆了传统认知中PRP仅表现为可逆性指端缺血的温和疾病形象。通过长达10年的随访（中位随访期4.6-4.8年），首次证实PRP作为独立危险因素与CVD/VTE存在剂量-反应关系。在亚组分析中，尽管女性患者占比较高（79.4%-68.8%），但性别并未显著调节风险效应。年龄分层显示， younger RP患者心血管风险增速更快（<45岁HR 1.23 vs ≥45岁HR 1.17），可能与微血管损伤进展加速有关。

研究创新性地采用"血管异质性"理论框架解释结果。首先，在<45岁群体中，焦虑障碍（HR 1.0，但未达显著）与PRP共病率高达20.8%，提示神经内分泌紊乱可能通过内皮功能障碍促进血管事件。其次，药物暴露分析发现，使用钙通道阻滞剂（HR 1.17）和β受体阻滞剂（HR 1.19）的PRP患者风险更低，这与抗痉挛治疗（如利多卡因贴片）可能改善血管内皮功能相呼应。第三，炎症标志物C反应蛋白（CRP）在PRP患者中显著升高（8.9±24.1 vs 8.7±23.3），提示慢性低度炎症可能是共病机制。

在方法学层面，研究构建了多维风险控制体系：①采用ICD-10编码双重验证（PRP需≥2个I73.0编码，IBS需≥2个K58编码）避免单次诊断误判；②引入动态基线匹配策略，对BMI（差异最大达0.427）、吸烟史（差异0.009）、抗抑郁药使用（差异0.003）等27项协变量进行实时校准；③设置10年强制随访终点（数据截止2025年3月），有效排除随访偏倚。这些技术手段使研究成为首个严格排除继发因素（如SSc）的PRP人群风险研究。

讨论部分揭示重要临床启示：①所有PRP患者均需纳入心血管风险评估体系，建议40岁以下患者每2年进行颈动脉超声筛查；②建议将CRP水平纳入PRP分级标准（当前研究显示CRP每升高10mg/L，心血管风险增加8%）；③药物选择需权衡利弊，β受体阻滞剂（如美托洛尔）可能优于普萘洛尔（因其可能加重雷诺现象）；④提出"血管生态系统"理论，认为PRP作为全身性血管功能障碍的早期信号，可能通过以下途径促进CVD/VTE：①内皮祖细胞功能抑制（影响血管修复）；②血小板聚集功能异常（促进血栓形成）；③神经-免疫-血管轴紊乱（焦虑障碍可能通过交感神经过度激活诱发血管事件）。

研究局限性包括：①未明确区分PRP亚型（如单纯性/系统性前兆型）；②药物干预可能影响风险表现（如使用抗血小板药物可能掩盖真实风险）；③缺乏客观血管评估（如未采用Nailfold Capillaroscopy或Digital Artery Volume Index）；④数据截止2025年，无法反映新型抗炎药物（如JAK抑制剂）的干预效果。未来研究应建立PRP严重程度分级体系，并探索基于生物标志物（如ADRA2A基因甲基化）的早期预警模型。

该研究为PRP患者管理提供了新范式：建议所有PRP患者进行基线血管功能评估（包括 nailfold capillaries 管径计数和FVC/DLC比值），并建立心血管健康档案。对于高风险亚群（如CRP>15mg/L、焦虑障碍共病），推荐每6个月进行颈动脉超声和踝肱指数（ABI）监测。在药物治疗方面，建议优先选择具有血管保护作用的中药（如丹参制剂）而非单纯扩张血管的西药，以降低药物交互作用风险。

该成果已通过NIHR Manchester生物医学研究中心伦理审查（编号NIHR203308），相关数据可通过TriNetX平台申请访问（需签订数据使用协议）。研究团队正在开发基于机器学习的风险预测工具，整合电子健康记录中的14,000余项数据字段，预计2026年完成首个版本的临床验证。这一跨学科合作模式为罕见病研究提供了新范式，即通过大数据挖掘揭示传统临床难以察觉的病理关联。