性别和系统性炎症在骨关节炎患者心血管疾病发展中的作用：一项基于人群的队列研究（使用CLSA数据）

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：The role of sex and systemic inflammation in the development of cardiovascular disease in osteoarthritis: A population-based cohort study using the CLSA

心血管疾病风险在女性骨关节炎患者中被低估，其额外风险与系统性炎症相关。本研究基于加拿大纵向老龄化研究数据，对年龄性别匹配的4246人（OA组2123人，非OA对照组2123人）进行6年随访，结果显示女性OA患者CVD发病率（123.0/10,000 PYR）显著高于非OA对照组（65.0/10,000 PYR，HR=1.78），且OA女性系统性炎症指标（CRP、PLT、WBC、GLR）水平更高，与CVD风险独立相关（HR=1.77）。模型显示OA本身不增加传统Framingham风险评分（FRS）评估的CVD风险，但系统性炎症在女性中显著放大OA的CVD风险。

　　本研究探讨了骨关节炎（OA）与心血管疾病（CVD）之间的潜在联系，特别是关注女性群体中这种联系是否比男性更为显著。研究团队由来自加拿大滑铁卢大学健康网络的多位研究人员组成，他们通过一项长期的、基于人群的纵向研究，分析了OA患者与非OA患者在CVD发展方面的差异，并探讨了系统性炎症在其中的作用。这项研究具有重要的临床意义，因为CVD在OA患者中更为常见，尤其是在女性中，这可能意味着OA不仅与已知的传统CVD风险因素相关，还可能通过系统性炎症这一机制进一步增加CVD的发生风险。

### 研究背景与意义

骨关节炎是一种常见的退行性关节疾病，主要影响老年人群，尤其在女性中更为普遍。与此同时，心血管疾病是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其风险因素包括年龄、性别、高血压、高体重指数（BMI）以及低体力活动水平等。多项系统性综述和元分析已经表明，OA患者相较于非OA人群，CVD风险更高。然而，这种风险是否仅仅是由于传统CVD风险因素的叠加，还是存在其他尚未明确的机制，如系统性炎症，仍然是一个值得深入探讨的问题。

研究者认为，尽管OA患者可能已经存在某些CVD风险因素，如年龄较大、体力活动较少、BMI较高以及高血压等，但即便在控制了这些传统风险因素之后，OA患者中仍然存在CVD风险的增加，尤其是在女性中更为明显。因此，本研究旨在探讨系统性炎症是否在OA与CVD之间起到了关键的桥梁作用，并进一步分析其在不同性别中的影响差异。

### 研究方法

本研究的数据来源于加拿大老龄化长期研究（Canadian Longitudinal Study on Aging, CLSA），这是一项大规模的、基于人群的队列研究，涵盖了加拿大45至85岁之间的男性和女性，追踪时间长达20年。研究团队使用了CLSA的第一至第三轮数据，涵盖了6年的随访时间。在这些数据中，研究人员收集了参与者的问卷信息和血液样本，以评估其CVD风险因素和系统性炎症水平。

为了确保研究结果的可比性，研究人员采用了年龄和性别匹配的方法。具体而言，每名OA患者都被匹配到一名年龄和性别相同的非OA对照者。研究中还纳入了多项重要的协变量，包括教育水平、收入、慢性病数量、体力活动水平以及BMI等。此外，研究团队还利用了Framingham风险评分（FRS）来评估个体的CVD风险，该评分主要基于代谢因素，如高密度脂蛋白（HDL）、总胆固醇、甘油三酯以及血糖水平（HbA1c）等。

为了评估系统性炎症的影响，研究团队选取了四种血液标志物：高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）、血小板计数、白细胞计数以及粒细胞与淋巴细胞比值（GLR）。这些标志物在血液中均能反映系统性炎症的存在，并且它们在不同生理过程中具有协同的促炎作用。通过构建一个潜变量（latent variable）来代表系统性炎症，研究团队能够更全面地评估其对CVD发展的影响。

此外，研究采用了结构方程模型（SEM）来分析不同变量之间的关系。SEM允许研究者同时考虑多个因变量，并通过路径分析来揭示变量之间的相互作用。研究团队特别关注了OA与系统性炎症、以及系统性炎症与CVD之间的关联，并且对男性和女性进行了分层分析，以探讨是否存在性别差异。

### 研究结果

研究团队共纳入了4246名参与者，其中2123名被诊断为OA，2123名为非OA对照组。研究结果显示，OA患者总体的CVD发病率高于非OA患者，分别为每10,000人年150.3次和110.0次，其中女性OA患者的CVD发病率显著高于非OA女性，分别为每10,000人年123.0次和65.0次，而男性OA患者的CVD发病率与非OA男性之间并无显著差异。

在进一步的分析中，研究团队发现，对于女性而言，OA与CVD之间的关联具有统计学意义，其风险比（HR）为1.78（95%置信区间：1.22-2.58），表明OA患者相较于非OA女性，CVD风险增加了约78%。而在男性中，OA与CVD之间的关联并不显著，风险比仅为1.10（95%置信区间：0.83-1.47）。这说明在女性OA患者中，系统性炎症可能在CVD风险增加中起到了更为关键的作用。

研究还发现，系统性炎症水平在女性OA患者中显著高于非OA女性，而在男性中则没有观察到这种差异。此外，系统性炎症水平与CVD风险之间存在显著的正相关关系，尤其是在女性中，系统性炎症水平每增加一个单位，CVD风险增加约77%（HR=1.77, 95% CI: 1.02-3.05）。这表明，系统性炎症可能在女性OA患者中起到了额外的CVD风险驱动因素的作用。

在分析FRS与CVD之间的关系时，研究发现，高风险FRS（≥20%）与CVD风险之间存在显著的正相关关系，而中等风险FRS（10-19%）在男性中与CVD风险显著相关，但在女性中并未发现这种关联。这一结果可能意味着，在男性中，代谢因素在CVD风险预测中起到了更重要的作用，而在女性中，系统性炎症可能对CVD风险的预测更为关键。

此外，研究还发现，对于女性而言，更高的体力活动水平与更低的CVD风险相关，这表明在OA患者中，增加体力活动可能有助于降低CVD风险。然而，对于男性而言，体力活动对CVD风险的影响并不显著，这可能意味着在男性OA患者中，其他因素如系统性炎症或代谢因素在CVD风险中起到了更大的作用。

### 讨论与意义

本研究的结果表明，OA患者，尤其是女性，相较于非OA患者，CVD风险更高。尽管FRS已被广泛用于评估CVD风险，但在OA患者中，FRS可能低估了CVD风险，尤其是在女性中。这一发现对临床实践具有重要意义，因为目前的CVD风险评估工具可能无法准确反映OA患者的真实风险水平，特别是在女性中。

系统性炎症在OA患者中更为常见，尤其是在女性中，这可能意味着系统性炎症是OA与CVD之间的重要桥梁。研究还发现，系统性炎症水平与CVD风险之间存在显著的正相关关系，这表明控制系统性炎症可能有助于降低OA患者的CVD风险。然而，目前尚不清楚系统性炎症究竟是OA的直接后果，还是其与CVD之间的中介变量。

研究团队指出，尽管OA患者可能已经存在某些CVD风险因素，但即便在控制了这些因素之后，OA患者中仍然存在CVD风险的增加，尤其是在女性中。这表明，除了传统风险因素之外，OA还可能通过其他机制增加CVD风险，而系统性炎症可能是其中的关键因素之一。

此外，研究团队还强调，由于OA与CVD之间存在复杂的相互作用，因此在制定CVD筛查和干预策略时，需要考虑到OA这一特定群体，并且可能需要针对不同性别进行定制化的管理。这不仅有助于提高CVD风险预测的准确性，还可能为OA患者的临床管理提供新的思路。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究具有重要的临床意义，但仍然存在一些局限性。首先，研究仅涵盖了OA患者在膝关节、髋关节和手部的病变，而未包括其他关节部位的OA情况，这可能导致样本的代表性不足。其次，由于CVD和OA的诊断均基于自我报告，可能存在回忆偏差或误诊的情况，这可能会影响研究结果的准确性。

此外，研究团队未能收集到非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用情况。NSAIDs常用于缓解OA引起的疼痛，因此其使用可能会影响OA与CVD之间的关系。然而，由于NSAIDs的使用可能掩盖了系统性炎症的影响，研究团队认为其结果可能低估了OA与CVD之间的关联。

未来的研究可以进一步探讨OA与CVD之间的具体机制，包括系统性炎症的生物学作用、NSAIDs的使用对CVD风险的影响，以及不同性别之间的差异。此外，研究还可以关注其他潜在的风险因素，如遗传、生活方式和环境因素，以更全面地理解OA与CVD之间的复杂关系。

### 结论

综上所述，本研究发现，OA患者，尤其是女性，相较于非OA患者，CVD风险更高。尽管FRS已被广泛用于评估CVD风险，但在OA患者中，FRS可能低估了CVD风险，尤其是在女性中。系统性炎症在OA与CVD之间的关联中可能起到了关键作用，特别是在女性中。这些发现对临床实践具有重要意义，提示在评估和管理OA患者的CVD风险时，需要考虑到系统性炎症这一潜在因素，并可能需要对现有的CVD风险评估工具进行调整，以更好地反映OA患者的真实风险水平。此外，研究还强调了在不同性别中进行针对性筛查和干预的重要性，这有助于提高CVD预防和治疗的效果，改善OA患者的整体健康状况。