SARS-CoV-2感染后新发免疫介导性疾病的风险：一项系统评价和荟萃分析

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Risk of new onset of immune-mediated diseases after SARS-CoV-2 infection: A Systematic Review and Meta-analysis

感染后自身免疫性疾病风险：系统综述和元分析显示，SARS-CoV-2感染30天后11种自身免疫疾病新发风险显著增加，包括系统性硬化症（RR 2.31）、贝赫特病（RR 3.71）和类风湿关节炎（RR 3.41），吉兰-巴雷综合征和儿童1型糖尿病无显著关联。研究强调需长期监测和公共卫生预警。

　　近年来，随着全球范围内对SARS-CoV-2感染及其长期影响的研究不断深入，越来越多的证据表明，新冠病毒感染可能与某些自身免疫性疾病的发病存在关联。这种关联在临床观察和流行病学研究中被反复提及，但其机制尚不完全明确。本研究通过系统综述和荟萃分析，评估了SARS-CoV-2感染后新发自身免疫性疾病的相对风险，从而为公共卫生监测和医疗实践提供参考依据。

### 一、研究背景与意义

SARS-CoV-2感染不仅对呼吸系统造成严重影响，还可能引发一系列免疫相关疾病。自身免疫性疾病是一类由于免疫系统错误攻击自身组织而引发的疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、炎症性肠病等。这些疾病的发生通常与遗传、环境、感染等多种因素相关，而新冠病毒的出现为这一领域带来了新的研究视角。

在SARS-CoV-2感染后，部分患者可能会出现免疫系统异常反应，导致自身免疫性疾病的发生。这种现象可能与病毒引发的免疫激活、分子模拟（molecular mimicry）、自身抗原的异常识别等机制有关。然而，目前的研究结果存在一定的矛盾，部分研究发现感染与某些自身免疫性疾病存在显著关联，而另一些则未发现明确的因果关系。因此，有必要通过系统分析，结合高质量的研究数据，明确SARS-CoV-2感染与自身免疫性疾病之间的潜在联系。

本研究旨在评估SARS-CoV-2感染后，是否增加了多种自身免疫性疾病的发病风险。通过纳入符合标准的分析性观察研究，我们对39种可能的自身免疫性疾病进行了系统回顾，并计算了其相对风险。研究的特殊之处在于，排除了感染后30天内发病的病例，以减少因感染早期症状与疾病诊断重叠而产生的偏差，即所谓的“原发性偏差”（protopathic bias）。

### 二、研究方法

本研究遵循了PRISMA指南，以确保系统的科学性和透明度。研究的纳入标准包括：分析性观察研究（如队列研究、病例对照研究等），研究对象为任何性别和年龄的人群，且研究需报告SARS-CoV-2感染后新发自身免疫性疾病的诊断情况，并与无感染史的个体进行比较。排除了语言、发表时间、以及研究类型不匹配的文献。

为了降低偏差，我们特别排除了在感染后30天内确诊自身免疫性疾病的病例，因为这些病例可能代表的是原本就存在的疾病，而非感染后新发。此外，我们还排除了仅基于自我报告的感染病例，以确保研究对象的感染状态是通过临床检测或医疗记录确认的。

研究的分析方法包括使用随机效应模型和Mantel-Haenszel方法进行相对风险的合并计算。同时，我们还计算了I2统计量，以评估各研究间的异质性。所有统计分析均通过R软件版本4.3.1完成。为了进一步验证研究结果的稳健性，我们还进行了敏感性分析，仅纳入感染后至少90天的随访研究，以排除急性或亚急性期可能影响结果的事件。

### 三、研究结果

通过对6280条文献记录的筛选，最终纳入了8项研究，其中7项为队列研究，1项为病例对照研究。这些研究涵盖了多个国家和地区，包括美国、以色列、丹麦、德国和苏格兰等。这些研究均基于大型人群数据库，具有较高的统计效力。

在8项研究中，共评估了29种自身免疫性疾病，其中13种疾病有多个研究提供数据，适用于荟萃分析。经过合并分析后，我们发现SARS-CoV-2感染显著增加了以下11种疾病的发病风险：

- **贝赫切特病（Beh?et's disease）**
- **脊柱关节炎（spondyloarthritis）**
- **系统性硬化症（systemic sclerosis）**
- **系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）**
- **多发性肌炎（polymyalgia rheumatica）**
- **银屑病（psoriasis）**
- **类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）**
- **舍格伦综合征（Sj?gren's syndrome）**
- **1型糖尿病（type 1 diabetes, T1DM）**（在成人中）
- **血管炎（vasculitis）**
- **炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）**

对于这些疾病，合并后的相对风险（relative risk, RR）范围较大，从2.31（95% CI: 1.87-2.85）到3.71（95% CI: 1.18-11.72）。例如，系统性硬化症的相对风险为3.21（95% CI: 1.87-2.85），而贝赫切特病的相对风险则高达3.71（95% CI: 1.18-11.72）。这些结果表明，SARS-CoV-2感染可能在某些自身免疫性疾病的发生中扮演重要角色。

然而，也有两种疾病未发现与SARS-CoV-2感染的显著关联：**吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome）** 和 **1型糖尿病**（在儿童人群中）。对于吉兰-巴雷综合征，尽管某些研究报告了相关性，但合并分析未能提供足够统计证据支持这一关联。而儿童人群中的1型糖尿病似乎与感染无显著联系，这可能与感染后诊断的时间窗口较短有关。

### 四、疾病机制与可能的解释

上述结果的潜在机制可能包括以下几个方面：

1. **免疫系统激活**：SARS-CoV-2感染可能激活先天免疫细胞，导致促炎性细胞因子的过度释放，进而引发免疫系统的异常反应。这种反应可能破坏正常的免疫耐受，导致自身免疫性疾病的发生。

2. **分子模拟**：病毒蛋白与人体自身抗原可能存在相似性，从而引发免疫系统对自身组织的攻击。这种机制在贝赫切特病、系统性红斑狼疮等疾病中尤为明显。

3. **血管损伤与凝血功能异常**：SARS-CoV-2感染可能增加血管损伤和促凝血分子的表达，从而影响免疫系统的正常功能，并与某些自身免疫性疾病（如系统性硬化症）的发病机制相关。

4. **肠道受体表达**：SARS-CoV-2能够通过结合ACE2受体进入肠道上皮细胞，可能影响肠道屏障功能，进而引发肠道相关的免疫反应，这可能是炎症性肠病（IBD）发生的一个潜在机制。

此外，一些自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等，其发病机制与上述过程相似，因此它们的发病风险也较高。值得注意的是，尽管有研究指出SARS-CoV-2感染可能与类风湿性关节炎的发病有关，但我们的研究发现，这种关联在感染后30天内的研究中可能被高估，因此通过严格排除早期病例，我们得出了更为可靠的结论。

### 五、研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的证据，但仍然存在一些局限性。首先，所有纳入的研究均为回顾性观察研究，其数据来源依赖于临床记录和数据库，可能存在信息不完整、不准确或不一致的问题。其次，大多数自身免疫性疾病的诊断基于ICD-10编码，这可能导致部分患者被遗漏或误诊，尤其是那些未被明确记录的病例。第三，研究未充分考虑感染后可能的干预措施（如疫苗接种）对疾病风险的影响，这也可能影响结果的解释。第四，纳入研究的数量有限，且主要集中于高收入国家，这可能影响结果的普遍性。未来的研究应涵盖更多低收入和中等收入国家的人群，以验证这些结果的适用性。

此外，随着全球范围内大规模的新冠疫苗接种，有关疫苗与自身免疫性疾病之间关系的研究也逐渐增多。一些研究发现，疫苗可能与自身免疫性疾病的发作或加重有关，但结果并不一致。因此，未来的研究应进一步探讨疫苗与自身免疫性疾病之间的潜在联系，以更好地指导公共卫生政策和临床实践。

### 六、结论与建议

本研究的结论表明，SARS-CoV-2感染与至少11种自身免疫性疾病的发病风险存在显著关联。这一发现为理解新冠感染后的免疫机制提供了新的视角，并为未来的研究和公共卫生监测提供了重要依据。由于自身免疫性是新冠后综合征的一个显著特征，预计未来可能会有更多自身免疫性疾病的病例出现。

因此，医疗工作者和公共卫生决策者应重视这一现象，加强对新冠后免疫相关疾病的研究和监测。未来的研究应进一步减少原发性偏差，标准化诊断时间窗口，并纳入更多样化的人群，尤其是来自低收入和中等收入国家的患者。此外，还需关注疫苗接种与自身免疫性疾病之间的潜在关系，以全面评估新冠防控措施的长期影响。

本研究的结果也提醒我们，虽然新冠感染可能导致某些自身免疫性疾病的发病，但并非所有患者都会受到影响。因此，在临床实践中，应加强对患者的个体化评估，识别高风险人群，并提供相应的支持和干预措施。同时，进一步研究这些疾病的发病机制，将有助于开发更有效的预防和治疗方法，从而改善患者的长期健康状况。

总之，SARS-CoV-2感染与自身免疫性疾病之间的关系是一个复杂且多方面的研究领域。通过系统综述和荟萃分析，我们获得了更全面和精确的风险估计，但仍需更多的研究来验证这些发现，并探索其背后的生物学机制。这一研究不仅为学术界提供了新的视角，也为公共卫生政策和临床实践提供了重要的参考。