患有严重关节病的血友病患者的红细胞流变学特性发生了改变。这是一项病例对照研究

《Thrombosis Research》：Erythrocyte rheology is altered in haemophilia patients with advanced arthropathy. A case-control study

本研究首次探讨血友病患者（PwH）的红细胞变形性及聚集性，比较其与健康对照组（HC）。结果显示，PwH红细胞变形性参数（EImax, SS?, EIratio）及剪切应力均显著低于HC，提示变形能力受损。尽管聚集指数（AI）无差异，但PwH剪切应力在盘最小变化值更高，表明聚集稳定性增加。PwH关节功能评分（HJHS）及疼痛评分显著升高，与红细胞流变学异常相关，可能由血友病关节炎、慢性疼痛及低运动量共同导致。

　　本研究探讨了血友病患者（PwH）与健康对照组（HC）在红细胞（RBC）流变学方面的差异，特别是红细胞变形能力和聚集情况。研究结果表明，PwH的红细胞流变学特性存在明显异常，这可能与血友病性关节病变（HA）引起的关节状态恶化、疼痛状态和身体功能下降密切相关。此外，研究还指出，PwH的共病和药物使用情况可能对红细胞流变学产生影响，但这些因素并未在所有检测参数中表现出显著差异。

### 血友病的背景与影响

血友病是一种遗传性X染色体隐性遗传疾病，主要由于血液中凝血因子VIII（FVIII）或IX（FVIX）的缺乏而导致。该疾病较为罕见，男性中每10万人中有约16例，其中12例为血友病A，4例为血友病B。血友病的严重程度根据血液中残留的FVIII或FVIX浓度来划分，轻度、中度和重度分别对应正常值的5-40%、1-5%和低于1%。尽管近年来血友病的治疗取得了显著进展，但其临床特征仍然以关节内出血（即血友病性关节病变）为主，这是由于缺乏有效的凝血因子所导致的。反复的关节出血会导致关节炎症、关节退化和慢性疼痛，严重影响患者的生活质量。

### 红细胞流变学的重要性

红细胞的主要功能是运输氧气和二氧化碳，它们没有细胞核和RNA，因此无法进行细胞分裂和蛋白质合成，这也是红细胞寿命较短的原因之一。红细胞的流变学特性在维持组织灌注和血液流动性方面起着至关重要的作用。红细胞的高度变形能力使其能够通过微循环中的细小毛细血管，从而保证周围组织获得足够的氧气。红细胞变形能力主要由其几何形状、膜的柔韧性和细胞内黏度决定，而红细胞随着寿命的增加会逐渐变硬，这可能导致其在毛细血管中的流动性下降。

红细胞在低剪切速率或血液静止状态下会形成叠连（rouleaux）和细胞聚集。这些聚集通常在毛细血管后通过增加剪切应力得以溶解。然而，在某些情况下，这些聚集难以分散，从而导致血液黏度增加和血流阻力上升，特别是在下肢静脉等低剪切速率区域。红细胞聚集的增加可能会促进静脉血栓形成，进一步强调了局部血流变异常在静脉血栓形成中的病理重要性。

### 研究方法

本研究采用横断面设计，纳入了27名PwH和27名HC。所有参与者均接受了血液流变学检测，包括红细胞变形能力（EI_max、SS?、SS?/EI_max比值）和红细胞聚集（AI、剪切应力在盘状最小值）的测量。这些检测使用了ektacytometry和syllectograms方法进行。此外，还对血象参数进行了分析，包括血红蛋白（Hb）、红细胞分布宽度（RDW）等。血友病关节健康评分（HJHS）用于评估关节功能障碍，而疼痛和疼痛敏感度则通过数字评分量表（NRS）和压力痛阈（PPT）进行测量。主观身体功能通过HEP-Test-Questionnaire进行评估，该问卷包含四个维度：运动能力、力量与协调、耐力和身体感知。

### 研究结果

研究结果显示，PwH的HJHS评分显著高于HC（p < 0.001），表明其关节状态更为严重，范围在11至69分之间。所有红细胞变形能力参数（p ≤ 0.007）和剪切应力在盘状最小值（p < 0.001）在PwH中均表现出异常。在血象参数方面，只有红细胞分布宽度（p = 0.049）和血红蛋白（p = 0.024）在两组间存在差异。PwH表现出更高的疼痛状态（p ≤ 0.002）和更低的身体功能（p < 0.001）。

在红细胞变形能力方面，HC的EI_max显著高于PwH，且在所有剪切速率下，PwH的红细胞变形能力均低于HC。SS?（达到半最大变形所需的剪切应力）在PwH中也较高，表明其红细胞需要更高的剪切应力才能变形，从而显示出较低的变形能力。此外，SS?/EI_max比值在PwH中更高，进一步表明其红细胞变形能力受到抑制。对于红细胞聚集，AI（聚集指数）在两组间无显著差异，但PwH的剪切应力在盘状最小值显著高于HC，这可能表明其红细胞聚集的稳定性更高。

在主观和半客观的疼痛状态方面，PwH在所有NRS评分中均表现出更高的疼痛水平，而PPT值则显著低于HC，表明其对疼痛的敏感性更高。此外，PwH的HEP-Test-Q评分也显著低于HC，反映出其身体功能状态较差。这些结果表明，血友病性关节病变和慢性疼痛对红细胞流变学产生了显著影响，从而降低了身体活动水平和日常运动能力。

### 讨论与机制分析

研究结果支持了初始假设，即PwH的红细胞变形能力和聚集能力受到血友病性关节病变、疼痛状态和较低的身体活动水平的影响。HA导致的关节退化，尤其是在踝关节、膝关节和肘关节，进一步加剧了疼痛，从而限制了患者的日常活动和运动能力。这些因素可能共同导致红细胞流变学异常，表现为变形能力下降和聚集能力增强。

值得注意的是，尽管PwH和HC在红细胞流变学参数上存在差异，但研究并未发现PwH与HIV或肝炎患者之间的显著差异。这可能与研究样本的局限性有关，因为PwH和HC在某些方面存在异质性。此外，PwH的共病和药物使用情况也可能对红细胞流变学产生影响，但这些因素在不同参数中并未表现出一致的显著性。

### 临床意义与研究启示

本研究首次系统探讨了血友病患者的红细胞流变学特性，为理解该疾病对血液流动和组织灌注的影响提供了新的视角。红细胞变形能力的下降可能与慢性炎症、氧化应激和药物使用有关，而红细胞聚集的增加则可能与关节病变和疼痛状态相关。这些发现不仅有助于解释血友病患者的临床表现，还可能为未来的治疗策略提供依据。

然而，研究也存在一些局限性。首先，PwH和HC仅在年龄和BMI上匹配，但PwH的共病和药物使用情况更为复杂，这可能影响研究结果的解释。其次，研究仅关注了基本的红细胞流变学参数，未深入探讨红细胞代谢变化、膜脂质修饰和膜蛋白变化等更具体的因素。此外，研究未测量具体的炎症标志物（如特定细胞因子、TNF-α或hsCRP），也未进行客观的身体功能测试（如六分钟步行试验）。因此，未来的研究需要进一步探讨这些因素对红细胞流变学的影响，并扩大样本量以提高研究的普遍性和可靠性。

### 结论

综上所述，本研究揭示了血友病患者红细胞流变学特性与健康对照组之间的显著差异，特别是红细胞变形能力和聚集能力的异常。这些异常可能与血友病性关节病变引起的关节状态恶化、疼痛状态和较低的身体活动水平密切相关。此外，PwH的共病和药物使用情况也可能对红细胞流变学产生影响。因此，红细胞流变学的变化可能是多种因素共同作用的结果，包括遗传因素、慢性炎症、药物治疗和生活方式等。未来的研究应进一步探讨这些因素对红细胞流变学的具体影响，以期为血友病的诊断和治疗提供更全面的依据。