RvD2通过调控GPR18信号通路抑制动脉粥样硬化斑块中衰老巨噬细胞积聚的机制研究

本研究揭示了促消退介质RvD2通过其受体GPR18调控动脉粥样硬化斑块中衰老巨噬细胞（SC-macs）清除的新机制。研究发现衰老细胞高表达CD24/CD47"别吃我"信号阻碍胞葬作用（efferocytosis），而RvD2能通过激活Caspase-3促进细胞凋亡，联合CD24/CD47阻断可显著提升衰老细胞清除效率，为动脉粥样硬化（atherosclerosis）治疗提供了新靶点。

　　

亮点

我们发现RvD2-GPR18信号轴可能是限制动脉粥样硬化斑块中衰老巨噬细胞积聚的重要治疗靶点。衰老巨噬细胞通过上调"别吃我"信号CD24和CD47逃避免疫清除，而RvD2能协同促进其凋亡和清除。

RvD2-GPR18调控斑块中衰老巨噬细胞

我们前期研究发现髓系细胞GPR18缺失会加剧斑块坏死，本次实验通过将野生型（fl/fl）或GPR18髓系敲除（mKO）骨髓移植到Ldlr^?/?小鼠，Western饮食喂养12周后，检测到mKO组斑块中衰老标志物p21⁺细胞显著增加。更令人振奋的是，RvD2治疗组显示斑块中衰老细胞积聚减少，提示RvD2通过GPR18依赖途径限制衰老细胞积累。

讨论

本研究首次证实RvD2可作为减少动脉粥样硬化斑块中衰老巨噬细胞（SC-macs）的新型治疗剂。我们发现SC-macs高表达CD24和CD47的现象与衰老成纤维细胞和上皮细胞的研究结果一致，但创新性地揭示了RvD2能通过诱导Cleaved Caspase-3促进SC-macs凋亡。虽然单独阻断"别吃我"信号能改善清除效率，但联合RvD2治疗才能达到最优效果，这为开发组合疗法提供了理论依据。

作者贡献声明

Masharh Lipscomb：撰写初稿、可视化、验证方法、概念设计；Ignacia Salfate del Rio：撰写初稿、实验操作；Maya Eid：实验验证；Allison Rahtes：实验验证；Grace Martino：实验支持；Sudeshna Sadhu：实验支持；Sayeed Khan：实验支持；Katherine C. MacNamara：基金支持；Gabrielle Fredman：课题设计、基金支持。

基金声明

本研究受美国国立卫生研究院（NIH）HL153019和HL170249项目资助。

利益冲突声明

作者声明无任何可能影响研究结果的利益冲突。

致谢

感谢Jessica Partridge和Sean Walis在斑块切片、H&E染色及骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）制备中的技术支持。