新型CD36选择性抑制剂增强HER2阳性乳腺癌靶向治疗效果的发现与机制研究

为解决HER2阳性乳腺癌(BC)对靶向治疗产生耐药性的临床难题，意大利国家肿瘤研究所等机构的研究团队通过计算机虚拟筛选结合实验验证，成功鉴定出两种新型CD36小分子抑制剂（11和13）。该研究证实这些化合物能特异性阻断脂肪酸(FA)摄取通路，显著增强抗HER2药物拉帕替尼的疗效，为克服HER2+BC耐药提供了全新代谢干预策略。相关成果发表于《Scientific Reports》。

　　

在乳腺癌治疗领域，HER2阳性(HER2+)亚型因其侵袭性强、易转移的特性始终是临床挑战。尽管曲妥珠单抗等靶向药物显著改善了预后，约20-30%患者仍面临原发性或获得性耐药。近年研究发现，这类肿瘤具有独特的"脂质成瘾"特征——它们通过过度激活脂肪酸合成酶(FASN)疯狂生产脂肪酸(FA)，而HER2与FASN之间存在的正反馈循环(Positive Feedback Loop, PFL)更将脂质代谢与肿瘤恶性进展紧密耦合。当HER2靶向治疗抑制该通路时，狡猾的癌细胞竟能启动"代谢逃逸"，转而通过膜受体CD36大量摄取外源脂肪酸维持生存。这种"代谢转换"机制已成为导致治疗失败的新兴元凶。

意大利米兰国家肿瘤研究所(IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori)联合国家研究委员会(CNR)的跨学科团队，决心破解这一难题。研究人员敏锐指出：当前缺乏高选择性CD36抑制剂是阻碍相关疗法开发的关键瓶颈。商业化的抑制剂SSO不仅生物利用度差，其作用机制还备受争议；而新报道的SMS121虽具潜力，但尚未在HER2+BC中验证。为此，团队创新性地采用"计算+实验"双轨策略，最终发现两种能有效阻断FA摄取、协同增强HER2靶向疗效的新型小分子，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究主要运用了五大关键技术：1) 基于CD36晶体结构的计算机虚拟筛选(对接区域为Val142周围的FA结合腔)；2) 微尺度热泳动(MST)测定化合物结合亲和力；3) 流式细胞术分析CD36表达及BODIPY-C16摄取；4) SRB法和Caspase-3/7检测评估细胞活力与凋亡；5) 分子动力学(MD)模拟配体-受体相互作用。

主要研究结果

新型CD36抑制剂的发现

通过对接3万种化合物库，团队筛选出15个潜在配体，其中化合物11和13表现出最佳结合特性。MST检测显示它们与CD36的解离常数(K_d)分别为20±7μM和10±4μM，显著优于传统抑制剂SSO(50±10μM)。分子动力学模拟揭示：11通过苯乙酸基团与Tyr149形成氢键，而13的喹唑啉酮则与Thr195主链胺结合，二者均能稳定占据CD36的疏水腔。

靶向CD36的抗肿瘤效应

在四种HER2+BC细胞系中，拉帕替尼耐药的HCC1569和MDAMB361显示80%CD36阳性率，而敏感株BT474几乎不表达。相应地，前两者对荧光标记的棕榈酸(BODIPY-C16)摄取能力更强。当用25μM的11或13处理时：

• SRB实验显示72小时内即可显著抑制耐药细胞增殖(效应强于SSO)

• Caspase-3/7活性检测证实50μM处理96小时诱导明显凋亡

• 气相色谱(GC-FID)分析显示细胞内C16:0水平下降约50%

协同增强HER2靶向治疗

在HCC1569细胞中，12.5μM的13与拉帕替尼(7.2μM)联用，使细胞存活率进一步降低35%。这种协同效应在延长处理时间至96小时后更为显著，提示双重阻断HER2信号与FA摄取能有效克服耐药。

这项研究首次报道了具有明确作用机制的新型CD36小分子抑制剂。不同于既往工具化合物，11和13通过特异性占据CD36的FA结合域，有效切断癌细胞的"代谢生命线"。尤其值得注意的是，它们能逆转HER2靶向治疗的耐药性——这与团队早期临床发现(CD36高表达预示新辅助治疗疗效差)形成完美呼应。

从转化医学角度看，这些化合物为开发"代谢-靶向"联合疗法提供了理想探针分子。研究者特别强调，13因其完全穿透CD36通道的特性，更适合作进一步结构优化。未来可通过修饰其苯甲酰基团或利用Cys333设计共价抑制剂，有望获得纳摩尔级活性的临床候选药物。

该成果不仅为HER2+BC治疗开辟了新路径，其研究范式——从计算筛选到功能验证的跨学科方法——也为其他代谢靶点药物的发现提供了模板。随着CD36在肿瘤免疫、转移播散等领域的角色逐渐明晰，这类抑制剂的应用前景或将超越乳腺癌范畴，成为对抗癌症代谢重编程的通用武器。