Franches-Montagnes马高甘油三酯血症诱发胰腺炎的LMF1移码缺失突变研究及其遗传学意义

研究人员针对Franches-Montagnes马种中因严重高甘油三酯血症(Hypertriglyceridemia, HTG)导致的致命性胰腺炎(HIP)开展遗传学研究，通过全基因组测序发现LMF1基因c.369_373delinsTCT移码突变是致病原因，证实其通过影响脂酶成熟因子1(Lipase Maturation Factor 1)功能导致脂代谢紊乱。该发现为马科动物遗传病防控提供分子标记，并为人类HTG研究提供新型动物模型。

　　

在瑞士Franches-Montagnes马种中，一种被称为高甘油三酯血症诱发胰腺炎(Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis, HIP)的致命疾病长期困扰着育种者。患病幼驹表现为血浆甘油三酯水平超过10 mmol/L（参考值0.6-1 mmol/L），伴随急性坏死性胰腺炎，多数在3月龄内死亡。这种疾病与人类严重高甘油三酯血症(HTG)的临床表现高度相似，后者已知由APOA5、LPL等5个基因突变引起，但动物模型极为稀缺。

瑞士伯尔尼大学(University of Bern)遗传学研究所的Michaela Drogemüller团队联合多个机构，通过对8例临床确诊和3例回顾性诊断的HIP病例开展研究。全基因组测序发现所有患病马均携带LMF1基因(NC_009156.3:g.42,935,259_42,935,263delinsTCT)纯合移码突变，导致78%的编码序列被截断，包括5个跨膜结构域中的4个。该突变使脂蛋白脂酶(Lipoprotein lipase, LPL)无法正常成熟，引发乳糜微粒血症。研究人员在2122匹马中验证发现完美基因型-表型关联(p_Fisher=1.0×10^-29)，突变频率达7.51%，追溯系谱显示所有病例均与1969年出生的种公马Alsacien近交。

关键技术包括：1）对1例患驹进行18.9×覆盖度的全基因组测序；2）基于69个对照基因组筛选私有变异；3）建立荧光标记片段分析法对2122匹马进行群体筛查；4）结合临床生化检测和病理学检查确认表型。

主要研究结果

表型特征：11例HIP马中10例检测到甘油三酯>10 mmol/L，幼驹表现为嗜睡、拒乳和腹泻，尸检显示急性坏死性胰腺炎。成年病例则表现为慢性消瘦和肝炎。

遗传学发现：从43个候选变异中锁定LMF1移码突变，该变异导致p.(Leu125Argfs*193)提前终止。根据ACMG标准判定为致病突变（PVS1/PS4/PP1证据）。

群体遗传学：突变在群体中呈Hardy-Weinberg平衡(p_HWE=0.45)，携带者频率15.0%，系谱分析显示突变可能源自Warmblood血统的奠基者Alsacien。

讨论与意义

该研究首次在大型动物中发现LMF1缺陷导致的联合脂酶缺乏症(Combined lipase deficiency)，为人类HTG研究提供了自发的大型动物模型。与小鼠cld模型不同，马模型更接近人类病程，能更好模拟饮食因素影响。研究还揭示了封闭种群中"明星种公马效应"对隐性基因扩散的影响——这与该马种此前发现的先天性肝纤维化(CLF)流行模式相似。

通过建立简易基因检测方法，可有效阻断突变传递。考虑到Alsacien对现代Franches-Montagnes马育种的重要影响，该发现对平衡遗传改良与疾病防控具有示范意义。论文发表于《Scientific Reports》，为跨物种脂代谢研究搭建了新平台。