基于计算药物重定位与分子模拟靶向PD-L1的癌症治疗新策略

本研究针对癌症免疫治疗中PD-L1(程序性死亡配体1)抑制剂的开发难题，创新性地采用计算药物重定位策略。研究人员通过分子对接从3648种FDA批准药物中筛选出Lumacaftor和Vedaprofen作为潜在PD-L1抑制剂，经500 ns分子动力学模拟证实二者与PD-L1结合稳定。该研究为开发低成本、高时效的免疫检查点抑制剂提供了新思路，相关成果发表于《Scientific Reports》。

　　

癌症免疫治疗领域面临的关键挑战是如何突破肿瘤细胞的免疫逃逸机制。作为重要的免疫检查点蛋白，PD-L1通过与T细胞表面的PD-1结合，形成"免疫刹车"效应，使肿瘤细胞躲避免疫系统的攻击。虽然已有PD-L1单抗药物获批临床，但存在治疗费用高昂、耐药性等问题。这促使科学家们寻求更经济高效的小分子抑制剂开发策略。

阿吉曼大学（Ajman University, UAE）的研究团队Mohd Shahnawaz Khan等创新性地采用计算药物重定位方法，通过整合分子对接、分子动力学(MD)模拟和生物信息学分析，从现有药物库中挖掘潜在PD-L1抑制剂。研究发现抗纤维化药物Lumacaftor和抗炎药Vedaprofen能高效结合PD-L1并保持结构稳定性，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。这项研究为加速癌症免疫治疗药物开发提供了新范式。

研究采用多步骤计算生物学方法：首先通过分子对接筛选3648种FDA批准药物与PD-L1(PDB ID: 8ALX)的结合能力；随后使用PASS服务器预测候选药物的生物活性；最终对优选复合物进行500 ns分子动力学模拟，采用GROMOS 54A7力场评估结合稳定性，并通过主成分分析(PCA)和自由能景观(FEL)解析构象变化。

分子对接筛选

研究团队采用InstaDock v1.2对PD-L1进行盲对接，筛选出5个结合能<-10 kcal/mol的小分子。其中Lumacaftor和Vedaprofen分别以-10.7和-10.6 kcal/mol的结合能脱颖而出，显著优于参考抑制剂8HW(-6.0 kcal/mol)。

药物特性分析

PASS预测显示Lumacaftor除治疗囊性纤维化的主要适应症外，还具有蛋白激酶抑制(Pa=0.681)和抗肿瘤活性(Pa=0.398)；Vedaprofen则表现出MMP9表达抑制(Pa=0.533)和TP53表达增强(Pa=0.530)等与癌症治疗相关的次级活性。

相互作用分析

Lumacaftor通过Asn63、Gln66和Asp73形成氢键网络，Vedaprofen则与Tyr56产生π-π堆积作用，二者均占据PD-L1与PD-1相互作用的关键界面区域，与参考抑制剂8HW的结合模式高度重叠。

分子动力学模拟

500 ns MD模拟显示，PD-L1-Lumacaftor和PD-L1-Vedaprofen复合物的RMSD值分别稳定在0.16 nm和0.18 nm，半径回旋(Rg)分析表明配体结合后PD-L1结构更为紧凑。氢键动力学显示二者均能维持1-2个稳定相互作用。

构象动力学研究

PCA和FEL分析揭示，配体结合使PD-L1形成新的能量最低态：Lumacaftor诱导产生4-5个局部能量盆地，Vedaprofen则形成1-2个明确的最低能态，表明二者均可稳定PD-L1的特定构象。

这项研究开创性地证实已上市药物Lumacaftor和Vedaprofen具有PD-L1抑制潜力，其结合亲和力优于现有小分子抑制剂。通过建立完整的计算评估体系，包括分子对接→活性预测→动态模拟→构象分析，为药物重定位研究提供了标准化范式。虽然需要后续实验验证，但该成果显著缩短了免疫检查点抑制剂的开发周期，对降低癌症治疗成本具有重要价值。研究同时凸显了计算生物学在现代药物发现中的核心地位，为攻克复杂疾病靶点提供了新思路。