多维度代谢组重塑揭示肌肉萎缩的共同特征：多胺代谢障碍与FoxO转录因子的关键作用

本研究针对肌肉萎缩机制不明确的难题，通过整合生理性、遗传性和病理性肌肉萎缩模型的多组学分析，首次系统鉴定了"萎缩代谢物"(atrometabolites)，揭示多胺代谢障碍是各类肌肉萎缩的共同特征。研究人员发现Amd1/2基因下调导致多胺合成缺陷，直接诱发肌管萎缩；同时证实FoxO1/3/4是制动诱导代谢重塑的关键调控因子，为理解肌肉代谢适应机制提供了全新视角。该研究发表于《Cell Reports》，为开发抗肌肉萎缩疗法提供了重要靶点。

　　

骨骼肌萎缩是衰老、癌症恶病质和长期制动等多种病理生理状态的共同结局，导致患者活动能力下降、生活质量恶化甚至死亡率升高。尽管已知转录因子FoxO家族在肌肉萎缩中发挥核心作用，但不同萎缩刺激下代谢网络的动态重塑规律仍不清楚。更关键的是，是否存在跨越不同类型肌肉萎缩的共同代谢特征？这个问题长期困扰着研究者们。

日本京都府立大学生命环境科学研究科的研究团队在《Cell Reports》发表重要成果，通过整合生理性（制动、饥饿）、遗传性（FOXO1过表达）、病理性（癌症恶病质）和年龄相关性肌肉萎缩模型，首次绘制了全面的肌肉萎缩代谢图谱。研究发现多胺代谢障碍是各类萎缩的共同标志，Amd1/2基因缺陷直接导致肌管萎缩，而FoxO1/3/4是代谢重塑的关键调控因子。这项工作为理解肌肉萎缩的分子机制提供了全新视角，并为开发广谱抗萎缩疗法指明了方向。

研究采用多组学联用策略：CE-TOFMS非靶向代谢组学分析5种萎缩模型的肌肉/血浆样本；LC-MS/MS定量多胺代谢物；结合肌肉特异性FoxO1/3/4三敲除小鼠验证代谢调控机制；通过原代肌管siRNA敲降和功能拯救实验阐明Amd1/2的生物学作用；应用SUnSET法检测蛋白质合成速率。

多维度代谢组分析揭示独特的萎缩代谢特征

通过比较制动和FOXO1过表达模型，发现两者分别重塑68和61种肌肉代谢物，其中多胺代谢通路显著改变。制动组腐胺(putrescine)升高34.7倍，精胺(spermine)降低33%；FOXO1过表达组则呈现腐胺累积3.3倍，亚精胺(spermidine)减少34%。癌症恶病质和饥饿模型同样显示腐胺积累（2.5-2.3倍）与精胺减少（19-66%），提示多胺代谢失衡可能是萎缩的共同特征。

多胺合成障碍是肌肉萎缩的共性机制

计算多胺比值发现，所有萎缩模型中精胺/腐胺比值均显著降低，反映多胺合成受阻。dcSAM（多胺合成的氨基丙基供体）水平在恶病质和饥饿模型中下降，其与SAM比值降低50-70%。基因表达分析显示，编码dcSAM合成酶的关键基因Amd1和Amd2在各类萎缩肌肉中普遍下调，被鉴定为新的萎缩相关基因(atrogenes)。

Amd1/2缺陷直接导致肌管萎缩

在原代肌管中敲降Amd1/2（因序列高度同源而共敲降）后：肌管直径减小35%，伴随腐胺积累和精胺/腐胺比值下降；蛋白质合成速率降低40%（SUnSET法）；DNA损伤标志γH2AX增加2倍。补充腐胺可挽救Amd1/2缺陷导致的肌管萎缩，证实多胺代谢在维持肌肉质量中的核心作用。

FoxO调控制动诱导的代谢重塑

肌肉特异性FoxO1/3/4三敲除小鼠中，制动引起的38种代谢物改变有60%被逆转，包括亮氨酸分解产物、天冬氨酸等"FoxO依赖性萎缩代谢物"。但有趣的是，FoxO缺失不影响晚期制动导致的腐胺积累，提示多胺代谢调控存在FoxO依赖和非依赖的双重途径。再制动实验显示FoxO不仅介导萎缩，也调控肌肉恢复的"代谢弹性"。

这项研究通过建立首个全面的肌肉萎缩代谢图谱，确立了多胺代谢障碍作为跨越不同类型萎缩的共同特征。发现Amd1/2是维持多胺稳态和肌肉质量的关键基因，其下调通过减少蛋白质合成和增加DNA损伤导致萎缩。同时阐明FoxO转录因子调控60%的制动诱导代谢重塑，但多胺代谢改变仅部分依赖FoxO。这些发现不仅深化了对肌肉萎缩机制的理解，更重要的是为开发靶向多胺代谢的广谱抗萎缩策略提供了理论依据。研究所建立的"萎缩代谢物"数据库将成为后续研究的重要资源，而Amd1/2作为潜在治疗靶点的发现尤其令人振奋。