HER2靶向药物肝毒性风险的现实世界药物警戒评估：基于FAERS数据库的深度解析

本研究针对HER2靶向治疗药物（包括单克隆抗体mAbs、小分子酪氨酸激酶抑制剂TKIs和抗体偶联药物ADCs）的肝毒性风险展开全面分析。研究人员利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）2012-2025年数据，通过不成比例分析评估了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、T-DXd等药物的肝毒性信号强度。结果显示T-DM1肝毒性风险最高（ROR=6.00），其次是曲妥珠单抗（ROR=2.65）和T-DXd（ROR=2.51），研究为临床用药安全监测提供了重要循证依据。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，HER2（人类表皮生长因子受体2）靶向药物虽然显著改善了HER2阳性癌症患者的预后，但其潜在的肝毒性问题始终是临床用药的"阿喀琉斯之踵"。据统计，约20%的乳腺癌和胃癌存在HER2过表达，这类患者常需长期接受靶向治疗。然而，药物引发的肝损伤（DILI）轻则表现为转氨酶升高，重则导致肝衰竭，严重影响治疗方案的持续性和患者生存质量。更棘手的是，不同类型的HER2靶向药物——包括单克隆抗体（mAbs）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体偶联药物（ADCs）——由于作用机制差异，其肝毒性特征也各不相同。临床亟需系统性评估这些药物的肝毒性风险谱，为精准用药提供依据。

华中科技大学同济医学院附属武汉中西医结合医院药学部的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究。该团队创新性地利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的大数据优势，对2012-2024年间近300万份药物不良事件报告进行深度挖掘。通过建立标准化的数据清洗流程和统计学模型，研究人员首次全面比较了五大类HER2靶向药物的肝毒性风险差异，并精确绘制了各类药物特有的肝损伤特征谱和时间规律。

研究采用三大关键技术方法：1）基于FAERS数据库的回顾性药物警戒分析，纳入2012Q1-2024Q2期间全球报告数据；2）采用报告比值比（ROR）进行不成比例分析，量化肝毒性信号强度；3）通过Kaplan-Meier曲线和风险表分析肝毒性发生的时间特征（TTO）。所有数据处理均通过R 4.4.2和SPSS 25.0完成。

主要研究结果

人口学特征与报告特点

分析纳入2,986例肝毒性病例，女性占比超90%。T-DXd相关肝毒性报告的死亡率最高（22.7%），其次是TKIs（18.4%）。值得注意的是，26%的TKIs肝毒性报告来自患者自发上报，提示该类药物的肝损伤可能更易被患者感知。

HER2靶向药物的肝毒性信号谱

T-DM1展现出最强的肝毒性信号（ROR=6.00），其特异性表现为未结合胆红素升高（ROR=24.17）和肝性昏迷（ROR=12.17）。T-DXd则与肝衰竭（ROR=7.17）和胆汁淤积性黄疸（ROR=5.40）显著相关。单抗类药物中，曲妥珠单抗的肝毒性信号（ROR=2.65）强于帕妥珠单抗（ROR=1.73）。

肝毒性发生时间特征

帕妥珠单抗的肝毒性中位发生时间最短（21天），而曲妥珠单抗最长（210天）。这种时间差异可能与药物分子量（帕妥珠单抗150kDa vs 曲妥珠单抗185kDa）和代谢途径差异相关。

讨论与意义

该研究首次通过真实世界数据揭示：1）ADC类药物（尤其是T-DM1）的肝毒性风险显著高于传统单抗；2）不同HER2靶向药物导致肝损伤的临床表型存在明显差异——ADCs易引发胆红素代谢异常，而TKIs更常导致肝细胞损伤；3）联合用药（如多西他赛）会进一步放大肝毒性风险。这些发现为临床实践提供了重要指导：使用T-DM1时应重点监测胆红素和碱性磷酸酶，T-DXd治疗期间需警惕肝衰竭征兆，而TKIs则需要长期跟踪转氨酶变化。

这项研究不仅填补了HER2靶向药物安全性评估的关键空白，更创新性地建立了基于大数据的药物警戒分析框架。研究结果已被纳入最新版《中国药物性肝损伤诊治指南》，为全球肿瘤学家制定个体化治疗方案提供了循证依据。未来研究可进一步探索CYP450代谢酶基因多态性与HER2靶向药物肝毒性的关联，推动肿瘤治疗向更安全、更精准的方向发展。