整合素β5通过激活FAK/Src信号通路与G3BP1互作促进胃癌发生发展的分子机制研究

本研究揭示了整合素β5(ITGB5)在胃癌中的致癌机制：通过直接结合G3BP1激活FAK/Src信号通路，促进肿瘤增殖和转移。研究人员采用多组学分析结合体内外实验，证实ITGB5高表达与胃癌不良预后显著相关，为晚期胃癌提供了新的治疗靶点。该发现发表于《Scientific Reports》，为靶向干预整合素-FAK/Src轴提供了理论依据。

　　

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，每年导致约77万人死亡，晚期患者5年生存率不足30%。肿瘤复发转移和化疗耐药是治疗失败的主要原因，亟需阐明其分子机制。整合素家族作为连接细胞外基质与细胞骨架的关键分子，在肿瘤微环境调控中发挥重要作用。其中整合素β5(ITGB5)在胰腺癌、肝癌等多种肿瘤中呈现促癌特性，但其在胃癌中的具体机制尚未明确。

宁波市医疗中心李惠利医院胃肠外科与安徽医科大学第一附属医院普外科的研究团队在《Scientific Reports》发表重要成果，首次揭示ITGB5通过结合G3BP1激活FAK/Src信号通路促进胃癌进展的分子机制。研究发现：① ITGB5在胃癌组织显著高表达且与不良预后相关；② 体内外实验证实ITGB5促进肿瘤增殖和转移；③ 机制上ITGB5与G3BP1直接结合，增强FAK/Src磷酸化激活下游信号。该研究为靶向ITGB5/G3BP1/FAK/Src轴治疗胃癌提供了新思路。

关键技术方法包括：8对胃癌/癌旁组织Western blot验证、6种细胞系功能实验（CCK-8、Transwell等）、生物信息学通路富集分析、免疫共沉淀-质谱联用鉴定互作蛋白、分子对接预测结合位点、裸鼠皮下成瘤和腹膜转移模型。

ITGB5在胃癌中过表达且与不良预后相关

通过TCGA等数据库分析发现ITGB5在胃癌组织显著高表达，Western blot验证8对临床样本显示癌组织ITGB5蛋白水平升高。生存分析显示高表达患者预后更差，提示其作为独立预后标志物的潜力。

ITGB5促进胃癌细胞增殖和侵袭

在AGS/HGC-27细胞中敲低ITGB5可抑制增殖和转移能力，而BGC-823/MGC-803细胞过表达ITGB5则呈现相反效果。裸鼠实验证实敲低ITGB5能显著抑制肿瘤生长和腹膜转移。

FAK-Src信号通路的关键作用

生物信息学分析显示ITGB5与黏着斑通路显著相关。使用抑制剂Defactinib（FAK抑制剂）和Saractinib（Src抑制剂）处理细胞后，侵袭能力呈剂量依赖性降低。Western blot证实ITGB5敲低会减少FAK/Src磷酸化而不影响总蛋白量。

ITGB5与G3BP1的直接互作机制

免疫共沉淀-质谱鉴定出G3BP1为ITGB5结合蛋白，双向Co-IP实验验证二者直接相互作用。分子对接预测ITGB5的Arg303是关键结合位点，突变该位点后互作消失。

G3BP1介导的FAK-Src通路激活

过表达G3BP1可逆转ITGB5敲低导致的FAK/Src磷酸化下降，挽救细胞增殖和侵袭能力，证实G3BP1是ITGB5下游效应分子。

该研究首次阐明ITGB5通过G3BP1-FAK/Src轴促进胃癌进展的分子机制：① ITGB5高表达激活FAK/Src信号增强肿瘤恶性表型；② ITGB5与G3BP1直接结合并依赖Arg303位点；③ G3BP1是连接ITGB5与FAK/Src通路的关键桥梁。这一发现不仅完善了对整合素家族促癌机制的认识，更为晚期胃癌提供了潜在治疗靶点——针对ITGB5/G3BP1互作界面或FAK/Src磷酸化的抑制剂可能成为新的干预策略。研究采用的临床样本验证-细胞实验-动物模型-分子互作的多层次证据链，为转化医学研究提供了范式。